化学療法抵抗性の前立腺癌と戦うためのリード化合物をウニの色素から開発

化学療法抵抗性の前立腺癌と戦うためのリード化合物をウニの色素から開発

ロシアのウラジオストクにある極東連邦大学(FEFU:Far Eastern Federal University)の科学者は、ドイツおよびロシアの同僚とともに、化学療法抵抗性の前立腺癌と戦うためのリード化合物を開発した。 アイディアは、ウニの色素とグルコース分子を組み合わせた生物活性分子で、活性原薬を腫瘍細胞に送達することから生まれた。この論文は、Marine Drugs誌で最高の研究論文として認められた。 2020年5月11日にオンラインで公開たこの論文は「ウニにインスパイアされた:前立腺癌における新規合成非グリコシド11,4-Naphthoquinone-6S-Glucose コンジュゲートのWarburg効果媒介選択性(Inspired by Sea Urchins: Warburg Effect Mediated Selectivity of Novel Synthetic Non-Glycoside 1,4-Naphthoquinone-6S-Glucose Conjugates in Prostate Cancer.)」と題されている。

 


前立腺癌の治療法を開発するための研究において、科学者は腫瘍細胞が大量の「糖」を消費する傾向、つまりグルコース化合物をより集中的に消費する傾向に使用される用語であるワールブルグ効果を利用することを決定した [編集者注:腫瘍細胞による高糖消費の現象は、ワールブルグ効果として知られている。これは、好気性条件下でも腫瘍が優先代謝経路として使用する高解糖率に起因する。">

研究者らは、糖結合細胞毒性化合物を腫瘍細胞に特異的に送達するためにワールブルグ効果を標的とすることが、新しい選択的薬物を作成するための有望なアプローチであると信じていた。Marine Drugs の論文の概要は次のとおり。

「我々は、新規6-S-(1,4-naphthoquinone-2-yl)-D-glucose chimera molecules (SABs)キメラ分子(SAB)のライブラリーを設計、合成、分析した—新規糖以前に抗癌特性を示したウニ色素スピノクロムの1,4-naphthoquinone 類似体の複合体。硫黄リンカー(チオエーテル結合)は、ヒトのグリコシド非特異的酵素による潜在的な加水分解を防ぐために使用された。合成された化合物は、(非常に薬剤耐性の細胞株を含む)ヒト前立腺癌細胞に対してワールブルグ効果を介した選択性を示した。ミトコンドリアは、SABの主要な細胞標的として同定された。作用機序にはミトコンドリア膜透過化が含まれ、ROSアップレギュレーションと細胞毒性ミトコンドリアタンパク質(AIFおよびチトクロームC)の細胞質への放出が続き、その結果、カスパーゼ9および-3の活性化、PARP切断、およびアポトーシス様細胞死が生じた。これらの結果により、ワールブルグ効果を効果的にターゲティングするためのこれらの化合物をさらに臨床的に開発することができる。」

この飛躍的な進歩は、ロシアのFEFU School of Natural Sciences(ロシア、ウラジオストク)、ドイツのUniversity Medical Center Hamburg-Eppendorf(ドイツ)、G.B. Elyakov Pacific Institute of Bioorganic Chemistry(ロシア、ウラジオストク)、そしてUniversity of Greifswald(ドイツ)により達成された。

「我々の研究では、さまざまな国のスペシャリストのアイデアと経験を組み合わせる機会から恩恵を受けた」と、研究の著者の1人であるFEFU School of Natural Science の生物活性化合物研究所の上級研究員であるSergey Dyshlovoy 博士は述べている。
「第1に、PIBOC FEB RASの極東の同僚による化学修飾によって抗腫瘍能力が高められた、ウニの生物活性化合物の類似体を自由に使用できた。次に、我々は、前立腺癌の分野におけるドイツの同僚の幅広い経験を利用して、腫瘍細胞をグルコース関連分子に対してより敏感にするメカニズムを確立し、説明した。前立腺癌細胞は、細胞へのグルコースおよび関連分子の取り込みに関与する多数の受容体を有することが判明した。」

科学者はさらに、新しい薬物化合物は培養中の前立腺細胞を効果的に標的にするが、最初の臨床試験の結果が陽性であれば他のタイプの癌を治す可能性があるという良い見通しがあると述べた。 腫瘍細胞の大部分は、身体の正常な健康な細胞よりも多くのグルコースを消費する。
研究結果は、以前に行われていた、グルコースでタグ付けされたウニ分子の新しい化合物だけでなく、酸素の代わりに硫黄を介してそれらを共役させる新しい方法にも依存する。 新しい接続方法の理由は、腫瘍の標的に到達する前に血流中の酵素によって分解されない薬剤を作成しようとする試みだ。 以前の実験では、酸素分子を介して結合された化合物は、それほど安定していないことが確認されていた。

2020年秋に、研究者らは新薬の可能性のある副作用の研究を最初にマウスで、次に他の実験動物で開始する予定だ。 その前に、薬物化合物の分子はさらに修飾されて、血流中でのより一層の安定性を保証する。 この特許は新世代の分子の権利を確保する。
臨床試験とその後の臨床試験に費やされた時間、およびこれらの試験が成功した場合を考慮すると、新しい市販薬は今後10年間で市場に誕生する必要がある。
前立腺がんは、先進国に住む男性にとって2番目に致命的な癌だ。

BioQuick News:Warburg Effect: Sugar-Tagging Helps Target Drug Compounds to Human Prostate Cancer Cells Due to Their Increased Glucose Consumption to Feed Their Chosen Glycolysis Pathway; Analog of Sea Urchin Pigment Coupled to Sugar Via Sulfur Link

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Edited by Michael D. O'Neill

Michael D. O'Neill

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