2019年後半に中国の武漢市で初めて出現したSARS-CoV-2ウイルスは、世界中で病気と死を引き起こしている。 既に承認された医薬品の転用を含め、 COVID-19 を治療するための複数のソリューションが検討されてきたが、この研究は非常に有望な治療オプションを指摘している。シカゴ大学のプリツカー分子工学大学院（PME）の研究チームは、最先端のコンピューターシミュレーションを使用して、この世界的なパンデミックの解決策を迅速に追跡できる既存の薬物を特定した。 彼らの発見は、2020年8月14日にScience Advancesのオンラインで公開された。このオープンアクセス論文は「SARS CoV 2 Main 4 Proteaseへのエブセレン結合活性の分子特性（Molecular Characterization of Ebselen Binding Activity to SARS CoV 2 Main 4 Protease）」と題されている。
2月初旬、パンデミックの急速な進展を懸念して、Juan de Pablo 博士とその生徒らは、分子モデリングの専門知識を利用して、病気の治療法を見つけた。 彼らだけではなかった。 世界中の他のグループは、SARS-CoV-2ウイルスに対する潜在的な使用について、既存の何千もの化合物を迅速にスクリーニングするためにスーパーコンピューターを使用し始めていた。
「ハイスループットスクリーニングに用いられる化合物は多数あるので、それらの計算は必然的にいくつかの単純化を伴う必要があり、その結果は実験とより洗練された計算を使用して評価されなければならない。」de Pablo 博士はそう説明した。
研究者らはまず、標的とするウイルスの弱点を見つけることに集中した。 彼らは主なプロテアーゼであるMproを選んだ。 Mproは、ウイルスのライフサイクルで中心的な役割を果たす主要なコロナウイルス酵素だ。 そのRNAを転写し、宿主細胞内でそのゲノムを複製するウイルスの能力を促進する。 Mproに対する武器として有望な医薬品はエブセレンだ（画像）。
エブセレンは、抗ウイルス、抗炎症、抗酸化、殺菌、および細胞保護の特性を持つ化合物だ。 エブセレンは、双極性障害や難聴などの複数の疾患の治療に使用されている。 エブセレンは、銀と組み合わせて、臨床的に管理が難しい5つの抗生物質耐性グラム陰性菌を治療する。 いくつかの臨床試験では、ヒトでの使用の安全性が証明されている。
エプセレンの作用機序
de Pablo博士と彼の学生らは、酵素と薬物の詳細なモデルの開発に着手した。 それらのモデルと洗練されたスーパーコンピューターシミュレーションを使用して、彼らは小さなエプセレン分子が2つの異なる方法でMproの活動を減少させることができることを発見した。
「エブセレンは、酵素の触媒部位での結合に加えて、遠い部位にも強く結合する。これは、情報が大きな分子のある領域から遠い別の領域に運ばれるメカニズムに依存することにより、酵素の触媒機能を妨害する。 微妙な構造再編を通じてそれから遠ざける」とde Pablo 博士は言う。
その発見は、転用薬としてのエブセレンの潜在的な有効性を説明するのに役立つが、以前は知られていなかった。COVID-19に対する新しい治療戦略の開発に役立つ可能性があるウイルスの新しい脆弱性を明らかにしたため、この発見は特に重要と言える。
24時間体制で作業することにより、チームは2か月余りで作業を完了し、4月に公開研究アーカイブに原稿を提出して、他の人が検討できるようにした。
新薬開発の可能性
研究チームが2つの結合部位を発見したことは、エブセレンが新しいMpro阻害剤とCOVID-19治療の設計と開発のための、新薬のリードとなることを期待している。 de Pablo 博士と彼の学生は、多くの作業がまだ行われていないことについて、すぐに指摘した。
「主なプロテアーゼは、ウイルスの多くのタンパク質の1つであり、既存の転用された薬物で標的となる可能性があり、考慮すべき化合物は何千もある」とde Pablo 博士は言う。 「ウイルスの機能に関与する各タンパク質を体系的に調査し、それらの脆弱性と幅広い薬剤に対するそれらの反応を調査している。」
de Pablo 博士と彼のチームは、まもなくウイルスと細胞へのウイルスの結合を妨害する可能性を提供する別の薬からのRBD / ACE2複合体の包括的な研究成果を発表するという。
この論文の他の著者には、プリツカー分子工学研究者のCintia A. Menéndez、Fabian Byléhn、Gustavo R. Perez-Lemus、Walter Alvarado が含まれている。
BioQuick News:Preexisting Drug (Ebselen) Shows Promise in Fight Against COVID-19; Drug Interferes with Key Virus Enzyme
