肥満、高血圧、糖尿病...。多くの現代人を悩ませるメタボリックシンドローム。これらの病気が体内でどのように連鎖していくのか、その鍵を握る「AGE/RAGE経路」という重要な仕組みがあります。そして今回、この仕組みの暴走をコントロールする極小の分子「マイクロRNA」の役割を、全く新しい手法で解き明かした画期的な研究が発表されました。複雑な病気のネットワークを理解し、新たな治療法を切り拓くヒントがここにあります。
腹部肥満、高血圧、脂質異常症、インスリン抵抗性を特徴とするメタボリックシンドロームは、その有病率が世界的に増加しており、深刻な健康危機となっています。2型糖尿病、非アルコール性脂肪性肝疾患、アテローム性動脈硬化、多嚢胞性卵巣症候群（といったMetSの併存疾患は、根底にある分子的経路を共有しています。その中でも、終末糖化産物受容体とそのリガンド（終末糖化産物（AGEs）、HMGB1、S100タンパク質）から成るAGE/RAGE経路は、MetSにおける炎症、酸化ストレス、組織損傷の主要な駆動因子です。この経路を標的とすることは有望な治療戦略ですが、その調節不全におけるマイクロRNAの役割は十分に理解されていませんでした。
2025年6月30日に学術誌「Gene Expression」に掲載されたこの総説論文は、MetSにおけるAGE/RAGE経路のmiRNAを介した調節不全を体系的にマッピングしたものです。この研究では、従来の文献レビューの限界を克服するため、新しい二重手法アプローチが採用されました。論文のタイトルは「miRNA Dysregulation of AGE/RAGE Pathway in Metabolic Syndrome: A Novel Analysis Strategy Utilizing miRNA-profiling Data（メタボリックシンドロームにおけるAGE/RAGE経路のmiRNA調節不全：miRNAプロファイリングデータを活用した新たな解析戦略）」です。
方法論：二つの分析的アプローチ
1. 帰納的アプローチ（ボトムアップ）
従来型の文献レビューにより、MetSの併存疾患において、AGE/RAGE経路の中核遺伝子（HMGB1, AGERなど）を標的とするmiRNAを特定しました。しかし、このアプローチではデータが少なく、アテローム性動脈硬化に関する研究に大きく偏っており（19研究中14）、重要な受容体やリガンドが見過ごされていました。
2. 演繹的/統合的アプローチ（トップダウン）
この研究の革新的な点は、以下のステップからなるトップダウン・アプローチにあります。
ステップ1: MetS関連疾患（肥満、T2DM、NAFLD、アテローム性動脈硬化、PCOSなど）におけるマイクロアレイ研究から、疾患関連組織（例：NAFLDでは肝臓、肥満では皮下脂肪組織（sWAT））で発現が変動しているマイクロRNA（DEMs）を特定。
ステップ2: DEMsを、実験的に検証された標的データベース（miRTarBase v9.0）にマッピング。
ステップ3: 標的遺伝子と、拡張されたAGE/RAGE経路遺伝子セットを重ね合わせる。
この手法により、AGE/RAGE経路の調節不全の程度によって併存疾患をランク付けし、未知のmiRNAと経路の関連性を発見することが可能になりました。
主な発見
経路の調節不全はアテローム性動脈硬化を超えて広がる: アテローム性動脈硬化のプラークで最も高いmiRNA-AGE/RAGE調節不全が見られましたが、末梢血単核球（PBMCs）におけるMetSや、sWATにおける肥満でも顕著な調節不全が確認され、研究の焦点を血管病理以外にも広げました。
複数の病態に関わる新たなmiRNA:
miR-92a-3p: 肥満、アテローム性動脈硬化、PCOSで発現が低下しており、13のAGE/RAGE関連遺伝子を標的とし、脂肪機能不全、血管損傷、PCOSを結びつける可能性があります。
miR-34a-5p: PBMCsとプラークで発現が上昇しており、15の経路遺伝子を制御し、炎症を促進します。
miR-145-5p/miR-143-3p: 肥満とインスリン抵抗性で発現が低下しており、共同で19の遺伝子を標的とし、脂肪組織のインスリンシグナル伝達にAGE/RAGE経路が関与することを示唆しています。
重大な知識のギャップ: 中核となる受容体（AGERなど）やリガンド（S100A6など）については、データベースに登録されている実験的に検証されたmiRNA-標的相互作用（MTIs）が10件未満と極端に少なく、解析の妨げとなっていました。
臨床的および治療的意義
この研究は、診断と治療の両面で新たな可能性を示唆しています。
診断の可能性: miR-92a-3pのようなDEMsは、複数の併存疾患に共通するバイオマーカーとして役立つ可能性があります。
治療の標的:
miR-145-5pの過剰発現は、マウスのアテローム性動脈硬化を減少させました。
miR-34a-5pの阻害は、動物モデルのNAFLDを改善しました。
miR-92a-3pの拮抗薬は、アテローム性動脈硬化を減弱させ、PCOSモデルでアンドロゲン合成を減少させました。
ただし、miRNA療法がMetSにおいてAGE/RAGEの調節に直接結びつくことを示した研究はまだなく、今後の研究課題となっています。
結論
この総説は、miRNAプロファイリングと経路分析を統合する統合的戦略を先駆的に用い、MetSにおけるAGE/RAGE経路の広範かつ未解明なmiRNAによる調節不全を明らかにしました。研究が不十分な受容体や、複数の病態に関わるmiRNAに優先的に取り組むことが、MetSとその併存疾患に対する標的治療法の開発を加速させる可能性があります。
