私たちの生命の設計図「ヒトゲノム」。その中でも特に解読が困難で、長らく謎に包まれてきた領域があります。しかし今、国際的な科学者チームが最新技術を駆使し、この"暗黒領域"の解読に成功しました。この発見は、ヒト生物学の常識を覆し、病気の原因解明や「プレシジョン・メディシン」を新たな次元へと導く画期的な一歩となります。この記事では、ゲノムの謎に挑んだ研究の最前線に迫ります。
国際的な科学者チームが、多様な祖先を持つ65人の完全なゲノム配列を用いて、これまで解読が最も困難だったヒトゲノム領域のいくつかを解読しました。ジャクソン研究所（JAX）が共同で主導し、2025年7月23日に科学雑誌『Nature』オンライン版で発表されたこの研究は、消化や免疫反応から筋肉の制御に至るまで、あらゆるものに影響を与える隠れたDNAのバリエーションを明らかにしました。これは、特定の疾患が一部の集団でより深刻な影響を及ぼす理由を説明できる可能性があります。このオープンアクセス論文のタイトルは、「Complex Genetic Variation in Nearly Complete Human Genomes（ほぼ完全なヒトゲノムにおける複雑な遺伝的多様性）」です。
このマイルストーンは、ゲノム科学の分野を再構築した2つの基礎研究に基づいています。2022年、研究者たちは史上初となる単一のヒトゲノムの完全な配列解読を達成し、オリジナルのヒトゲノム計画で残された主要なギャップを埋めました。2023年には、科学者たちは47人の個人から構築されたパンゲノムのドラフト版を公開しました。これは、世界の遺伝的多様性を表現するための重要な一歩でした。今回の新しい研究は、これらの両方の取り組みを大幅に拡張し、残っていたデータギャップの92%を埋め、これまでにない広さと解像度で様々な祖先にわたるゲノムのバリエーションをマッピングしました。
「あまりにも長い間、私たちの遺伝的参照データは、世界の人口の多くを排除してきました」と、この研究を共同で主導したJAXおよびコネチカット大学ヘルスセンターの遺伝学者であるクリスティン・ベック博士（Christine Beck, PhD）は述べています。「この研究は、疾患リスクが誰にとっても同じではない理由を説明するのに役立つ、本質的なバリエーションを捉えています。私たちのゲノムは静的なものではなく、それに対する私たちの理解もまた同様です。」
かつては複雑すぎる、あるいは変動が激しすぎて解析できないと考えられていたDNAセグメントを解読することにより、この研究はゲノムシーケンシングの新たなゴールドスタンダードを確立し、この分野をより完全で包括的なヒト生物学のビジョンへと推し進めます。この発見は、プレシジョン・メディシンを発展させ、将来の発見が歴史的に研究で過剰に代表されてきた集団だけでなく、すべての人々に利益をもたらすための重要な道を切り開くものです。
DNAに隠された謎
科学者は、ヌクレオチドと呼ばれるDNAの構成要素の順序を読むことでDNAを解読します。ヌクレオチドは、身体のすべての機能を指示する取扱説明書の文字のように機能します。現在の技術ではそのテキストのほとんどを読むことができますが、遺伝子の働きに影響を与える数百万文字に及ぶ、長く、複雑で、非常に反復的なセグメントを見逃したり、誤読したりすることがよくあります。これらの長い配列は構造バリアントと呼ばれ、疾患リスクを高めたり、身体を保護したり、あるいは明らかな影響を何も及ぼさなかったりします。
構造バリアントは主に、細胞がDNAを複製・修復する際に、特にエラーを起こしやすい非常に長く反復的な配列を持つ部分で生じます。他の多くの種類の遺伝的バリエーションとは異なり、構造バリアントには様々なタイプがあり、DNAの広範囲に及ぶことがあります。これらには、ゲノムセグメントの欠失、重複、挿入、逆位、転座が含まれます。大きなDNA断片が予測不能な方法で再配列し融合する、より複雑なバリエーションが、今回の新しい研究の主要な焦点でした。
ゲノムの複雑な再配列は、ヒトの脳が時間とともにより大きく、より洗練されたものになったように、私たちの生物学を形成する進化的変化を駆動することもあります。しかし、これらの変化を連続的にマッピングすることは非常に困難です。なぜなら、それらはゲノムを解読不可能な方法でかき混ぜてしまうからです。それはまるで、破られて再配置され、元のバージョンを見ずに再組み立てされた本のページを理解しようとするようなものです。
「技術がようやく完全なゲノムをシーケンスできるレベルに達したのは、ここ3年のことです」と、2004年に人々のゲノムにおける構造的DNAバリエーションの広範な存在を発見した、ロバート・アルビン・ファミリー記念講座教授でありJAXの遺伝学者であるチャールズ・リー博士（Charles Lee, PhD）は言います。「今、私たちはシーケンスし解析した各ゲノムにおいて、これらすべての構造バリアントのおそらく95%以上を捉えました。これを5ゲノムでも10でも20でもなく、65ゲノムで達成したことは、信じられないほどの偉業です。」
暗闇に光を灯す
これまで遺伝学者は、私たちのDNAにおける構造バリエーションのうち「最も簡単な」ものしか図示できず、最も絡み合った反復領域だけでなく、それらと希少遺伝性疾患との関連性も闇の中に残されていました。今回の新しい研究は、その停滞を打ち破り、以前は手に負えなかった1,852の複雑な構造バリアントを解き明かし、このレベルでゲノムをシーケンスする科学者が誰でも自身の研究室で使えるオープンソースの手法を共有しました。
これらの以前は「隠されていた」領域を幅広い祖先にわたって解明することで、かつては遺伝的な盲点であった領域が、貴重な洞察の源に変わります。
この研究は、30人の男性ゲノムからY染色体を完全に解明し、その非常に反復的な配列のために解明が特に困難であった染色体に光を当てました。この染色体は、JAXの科学者たちがわずか18ヶ月前にテロメアからテロメアまで完全にシーケンスしたばかりのものです。さらに、チームはがん、自己免疫症候群、その他100以上の疾患に関連する、主要組織適合遺伝子複合体と呼ばれる免疫系に関連するヒトゲノムの複雑な領域を完全に解明しました。
この研究はまた、脊髄性筋萎縮症に対する救命的なアンチセンス療法の標的である、繰り返しが多いことで知られるSMN1およびSMN2領域、ならびに発達および神経遺伝性疾患に関与するNBPF8と呼ばれる遺伝子の完全な配列も提供しています。最近のJAXの研究によれば、ヒトがデンプン質の食品を消化するのを助けるアミラーゼ遺伝子クラスターも完全にシーケンスされました。
さらにこの研究は、転移性DNAエレメント（トランスポゾン）を前例のない詳細さでマッピングし、65人の個人にわたってこれらの可動性エレメント挿入を12,919個カタログ化しました。ゲノム内を「ジャンプ」して遺伝子の働きを変えることができるこれらのエレメントは、全構造バリアントのほぼ10%を占めていました。1983年、コネチカット州ハートフォード出身のバーバラ・マクリントック（Barbara McClintock, PhD）は、トウモロコシにおける同様の「動く遺伝子」（トランスポゾンとしても知られる）の発見により、ノーベル生理学・医学賞を受賞しました。
この研究で見つかったこれらの動く遺伝子の一部は、セントロメア（細胞分裂に不可欠で、その反復DNAのためにシーケンスが非常に困難な染色体領域）内にさえ見つかりました。全体として、この研究は1,246のヒトのセントロメアを正確に解明・検証し、その中心部における極端な多様性に光を当てました。
「私たちの健康に関して、疾患への感受性に関わるものはすべて、私たちが持つ遺伝子と相互作用している環境との組み合わせです」とリー博士は言います。「もし完全な遺伝情報を持っていなければ、自分の健康や疾患への感受性の全体像をどうやって得ることができるでしょうか？」
この研究は、高精度のミディアム長のDNAリードと、より長いが精度の低いリードを組み合わせるゲノムシーケンシング技術によって可能になりました。ゲノムのバリエーションの解釈は、2つのヒト配列間のバリアントを正確にカタログ化するJAXのソフトウェアによって推進されました。このソフトウェアは現在、ヒトDNAの最も複雑な領域内の構造バリエーションを特定する段階へと進んでいます。
「長くて完全な配列があるからといって、その中に何があるかを実際に知っているわけではありません。それは素晴らしい本を持っているようなものですが、まだ読めないページがいくつかあるのです。そしてこれらのツールが、ついにゲノムのそれらの欠けていた部分を解釈させてくれるのです」と、バリアント発見ソフトウェアを開発・実装したベック博士の研究室のJAX計算生物学者、ピーター・アウダノ博士（Peter Audano, PhD）は言います。「今や私たちは、『ここに変異があり、ここから始まり、ここで終わり、こんな形をしています』と言うことができます。これは大きな前進です。今、自閉症、希少疾患、がんを研究する科学者たちは、私たちが何十年も見逃してきたすべてを見るためのツールを手にすることになるでしょう。」
この研究は、ワシントン大学、欧州分子生物学研究所（EMBL）、ハインリッヒ・ハイネ大学、ペンシルベニア大学、クレムソン大学、イェール大学、コロラド大学を含む20以上の機関との協力のもと、ヒトゲノム構造多様性コンソーシアムの後援で実施されました。
ジャクソン研究所について
ジャクソン研究所（JAX）は、米国国立がん研究所指定のがんセンターを持つ、独立した非営利の生物医学研究機関です。JAXは、研究、教育、リソースのユニークな組み合わせを活用し、「疾患に対する精密なゲノムソリューションを発見し、人類の健康を向上させるという共通の探求において、世界の生物医学コミュニティを力づける」という大胆な使命を達成しています。1929年にメイン州バーハーバーで設立されたJAXは、世界中に約3,000人の従業員を擁し、メイン州、コネチカット州、カリフォルニア州、フロリダ州、そして日本にキャンパスと施設を持つグローバルな組織です。詳細については、www.jax.orgをご覧ください。
この研究、および『Nature』誌に同様に掲載された関連研究については、こちらで両方が説明されています。
写真：クリスティン・ベック博士（Christine Beck, PhD）
