細胞膜の "ブレブ"が抗がん剤の新たなターゲットになる可能性

生物学で昔から言われているのは、「形は機能に従う」ということだ。しかし、ここでは、その概念を覆すことに成功した。と、UTSWのLyda Hillバイオインフォマティクス学科長で細胞生物学の教授であるガウデンツ・ダヌーザー博士は語っている。ダヌーザー博士は、ダヌーザー研究室のバイオインフォマティクス講師であるアンドリュー・D・ウィームス博士と共同でこの研究を行った。

ウィームス博士の説明によると、大きな組織から分離した健康な細胞は、数時間以内に再接着できない限り、アノイキスというプロセスによってほぼ確実に死に至る。しかし、悪性腫瘍の特徴として、一度腫瘍組織から切り離された細胞はいつまでも生き続けることができるため、生き残り、体内の他の場所に移動して転移性腫瘍を形成することができる。健康な細胞は腫瘍組織から剥離した後、約1時間しか血栓を形成できないのに対し、剥離したまま無期限で血栓を形成することができる。

ダヌーザー研究室のこれまでの研究で、ブレブにはストレスの多い条件下で細胞の生存を促すタンパク質が集まっていることが明らかになっている。しかし、これらのタンパク質ががん細胞のアノイキスの回避を助けるかどうか、また、これらのタンパク質がどのようにブレブに含まれているかは、これまで不明だった。

このタンパク質は、細胞膜の湾曲が大きい部分に引き寄せられ、タンパク質が相互作用するための枠組みを提供する分子足場を形成する。このセプチンには、細胞の生存を制御し、がんの約5分の1で変異しているRasタンパク質が含まれていた。

メラノーマの細胞に、セプチンを阻害する化合物であるフォルクロルフェヌロン（FCF）を投与すると、セプチンがRasタンパク質の足場を作ることができなくなり、細胞が生きるための化学反応を維持できなくなった。そのため、健康な細胞と同じように、他の細胞から切り離されて死んでしまった。逆に、健康な細胞が通常よりも長い時間ブリーブを形成するような変異を導入すると、この細胞はがん化したRasの変異を持たないにもかかわらず、がん細胞と同じようにアノイキス耐性を持つようになった。

「これらの知見は、所謂がん原性変異だけではがん機能を駆動するのに十分ではなく、そのためには特定の細胞構成に依存している可能性があることを示している。」と、UTSWのHarold C. Simmons総合がんセンターおよびCancer Prevention and Research Institute of Texas (CPRIT) Scholarのダヌーザー博士は語る。「一方、これらの細胞構成を促進するだけで、変異のない完全に健康な細胞でがんを発生させる機能を実現することができる。これは、がんの発生について根本的に新しい視点を提供するものだ。」

ウィームス博士によると、研究者らは何十年も前からRasの活性を阻害しようと試みてきたが、成功しなかった。Rasは、その特異な分子構造から破壊不可能と考えられている。その代わりにセプチンを標的にすることで、同じ目的を達成できるかもしれないと博士は付け加えた。

「FCFは、米国で20年近く農薬として使用されており、環境保護庁のデータでは、ヒトに対する毒性は低いとされている。」と、ウィームス博士は述べている。「このセプチン阻害化合物とその化学誘導体は、新しい抗がん剤治療の有望な候補になり得る。」

ダヌーザー博士は、パトリック・E・ハガティ特別講座（基礎生物医学分野）を開設している。ウィームス博士は、ジェーン・コフィン・チャイルズ記念基金のフェローである。

テキサス大学システムの理事会は、本研究のデータの一部に基づいて、セプチンおよびブリービングの治療標的に関する特許を申請している。詳細は、この研究についてのNature News and Viewsの論文を参照されたし。

[UTSW news release] [Nature abstract] [Nature News and Views article]

（左上）剥離したメラノーマ細胞を光学顕微鏡で観察すると、細胞膜の小さな水泡状の突起であるブレブに覆われた細胞が見える。
（左下）高度なライトシート顕微鏡とコンピュータビジョンソフトウェアを使用して作成したブレブメラノーマ細胞の3D表面は、細胞の形状や異なるタンパク質の分布を慎重に分析することができる。これらの表面は同じ細胞のもので、細胞膜の湾曲またはセプチン足場タンパク質の濃度を示すように着色されている。
（右）ブレブシグナル伝達の中心的なメカニズムを説明した図。