重度アナフィラキシーショックの新しい分子メカニズムが解明された

アナフィラキシーは、皮膚、胃腸管、呼吸器系、そして心臓血管系に影響を与える可能性がある全身性アレルギー反応だ。 アナフィラキシーの最も重篤な形態はアナフィラキシーショックであり、これは低血圧を特徴とし、死を引き起こす可能性がある。 この反応には、食物、薬、昆虫の毒に対するアレルギー反応など、いくつかの原因が考えられる。これらの反応の重症を引き起こす分子メカニズムは未だ不明だ。バルセロナ大学（UB）とIDIBAPS（August Pi i Sunyer Biomedical Research Institute）の研究者が主導した研究では、アシナガバチ（Polistes dominula）の毒に対するアレルギーによって引き起こされた再発性アナフィラキシーショックに苦しむ患者で検出された遺伝子突然変異を分析した 。

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2020年12月29日にJournal of Allergy and Clinical Immunologyのオンラインで公開された研究結果は、アナフィラキシー反応の重症度を制御できる新しい分子メカニズムを明らかにした（ログインして画像を参照のこと）。 この研究は、UBとIDIBAPSの研究者であるMargarita Martín博士とRosa Muñoz-Cano医学博士が主導した。 どちらも、カルロス3世研究所の喘息、アレルギー、および有害反応ネットワーク（ARADyAL）のメンバーだ。 この論文は「KARSの突然変異：重度のアナフィラキシーの新しいメカニズム（Mutation in KARS: A Novel Mechanism for Severe Anaphylaxis.）」と題されている。

研究者らは、患者で検出されたKARS遺伝子（リシルtRNAシンテターゼ、LysRSをコードする）の変異の生化学的、機能的、および構造的特性評価を実施した。
「この研究は、重度のアナフィラキシーの患者からの臨床データとKARS遺伝子の突然変異キャリアを、この遺伝子によってコードされるLysRSタンパク質の異常な機能を示す生化学的、機能的、および構造的データと組み合わせている」とMartín博士は述べている。

LysRSタンパク質は二重の機能を持つ酵素だ。 タンパク質合成において重要な役割を果たし、免疫グロブリンE（IgE）の高親和性受容体のリン酸化によって調節され、アレルギー反応によって引き起こされる炎症過程で作用する免疫系の細胞の一種である肥満細胞の炎症誘発性メディエーターの転写に関与する微小眼球転写因子（MITF）を活性化する。

生化学的観点から、結果は、LysRSタンパク質アミノ酸542のアルギニンのプロリン置換が構造変化を引き起こすことを示している。 これらの変化はタンパク質に影響を及ぼし、タンパク質は核に向かって移動し、タンパク質合成におけるその機能を停止し、刺激が不足するとMITF転写因子を活性化する。

「これにより、炎症誘発性メディエーターの合成が増加し、アレルゲンの存在下で肥満細胞が活性化され、アナフィラキシーショックが引き起こされる。 この研究で特定された新しいメカニズムには、アナフィラキシー反応の重症度を制御するシグナル伝達ベースIgE-LysRS-MITFが含まれる。」とMartín博士は述べている。

「この発見により、おそらくアシナガバチによって引き起こされたものを超えて、重度のアナフィラキシーを起こすリスクのある患者を特定し、適切な予防措置を講じることができるだろう。」とMuñoz-Cano博士は結論付けている。
さらに、研究に参加したModesto Orozco 博士（UB-IRBバルセロナ）が率いるグループが実施したLysRSの構造とダイナミクスの分析により、分子レベルでの翻訳から転写までのLysRSのメカニズムが初めて特定された。


画像
KARS（LysRS）に変異がある患者：ハチ毒の重度のアナフィラキシーの分子基盤。

BioQuick News:Researchers Identify New Molecular Mechanism Related to Severe Anaphylaxis; Mutation in KARS Gene Linked to Life-Threatening Reaction to Paper Wasp Venom

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