赤ワインや植物に含まれる化学成分であるレスベラトロルが有する健康増進に有効であるメカニズムが、米国NIHの研究チームによって明らかにされた。同チームが実証したのは、レスベラトロルが、老化に関与するタンパク質であるサーチュイン１を直接活性化しないものの、ホスホジエステラーゼ類（PDEs）と呼ばれる一連のタンパク質類を阻害するという事だ。ＰＤＥsは細胞のエネルギー授受に関与する酵素であるが、本発見によってレスベラトロルの生化学論議に決着がつき、レスベラトロルを利用した医薬品の開発に道が開けたということだ。この化学物質は、糖尿病や炎症や悪性腫瘍を治療する活性を有しているので、多くの製薬企業が注目してきた。
本研究結果は、2021年2月3日付けセル誌の記事に紹介された。「レスベラトロルは2型糖尿病、アルツハイマー、心疾患などの幅広い疾患に有効です。しかし、レスベラトロルを安全で有効な医薬品として開発する前に、それが細胞内でどのような機序を有しているかを理解する必要がありました。」とNIH国立心肺血液疾患研究所の肥満と老化研究センター長で、本研究を主宰するジェイ・H・チュン博士は語る。レスベラトロルがサーチュイン１を最初の標的とする、と示唆する報告もいくつか出ている。しかしチュン博士の研究チームは、AMPKと呼ばれるタンパク質が、レスベラトロルの活性化に必要である事を実証していたので、その考え方には懐疑的であった。本研究においては、レスベラトロル処理された細胞内の代謝活性が系統的に追跡解析され、薬効の観点からレスベラトロルが最初の標的とするのは、骨格筋に存在するPDE4であることが同定された。
PDE4の阻害を契機として、レスベラトロルは細胞内の一連のイベントを誘起するが、その一つが、間接的にサーチュイン１を活性化させる。レスベラトロルがPDEタンパクに吸着し阻害することを確認するために、チュン博士のチームはPDE4の既存の阻害薬であるロリプラムをマウスに投与した。その結果ロリプラムは、全ての生化学的な効果に加えて、食餌由来肥満の予防効果や、グルコース耐性の改善や、身体持久力の改善などの薬効についても、レスベラトロルと同様の結果を再現させた。チュン博士が留意するのは、レスベラトロルは天然物の構造である限り、ＰＤＥsだけでなく、その他のタンパク質とも相互作用を有する可能性があり、医薬品としては不明の毒性が存在する可能性もあり、特に長期服用の影響はわからない事である。同博士は、ワインや食品に含まれるレスベラトロルの量は、顕著な薬効や毒性を発揮するには不足していることを、付言している。
治験を行なう場合には、赤ワイン６６７本分に相当するレスベラトロル１グラムが、１日の投与量となる。現行の研究においては、レスベラトロルのPDE4阻害活性に立脚した薬効が確認されている一方で、他のタンパクとの相互作用に拠る毒性は、観察されていない。ロフルミラストという名前のPDE4阻害剤は、COPD（慢性閉塞性肺疾患）の治療薬として、FDAに認可されている。「今回の研究結果は、このような天然由来成分の取り扱いに、どのような注意を払い、研究開発を進めるガイドラインのようなものの整備が必要であることを強調するものです。チュン博士が指摘するように、レスベラトロルの効果は当初に予測した以上に複雑です。しかしホスホジエステラーゼ類に関する知見が進んだことにより、大きく道が開けたと思います。」とNHLBI研究所壁内研究部長のロバート・バラバン博士は説明する。
NHLBI研究所・心疾患呼吸器チュン博士のチーム以外で、この研究に携わった共同研究者は、NHLBI研究所・心肺疾患部、デービスのカルフォルニア大学、チャペルヒルのノース・カロライナ大学、オランダ／ユトレヒトのテキサス大学サウスウエスタン医学部、そしてワシントン／バインブリッジ・アイランドのエメラルド・バイオストラクチャーズ社である。
■原著へのリンクは英語版をご覧くださいStudy Reveals Probable Mechanism Underlying Resveratrol Activity
