腸内免疫の鍵はどこに？結腸の特定領域が免疫シグナルに支配されることを解明

その結果、腸の異なる領域で細胞タイプや状態が厳密に制御されていることが明らかになり、特に結腸の一部が免疫シグナルによって支配されていることが判明しました。この研究成果は、2024年11月20日付の科学誌「Nature」に「Spatially Restricted Immune and Microbiota-Driven Adaptation of the Gut（腸の空間的に制限された免疫・微生物叢による適応）」というタイトルで発表されました。

腸の空間的構造を再評価する新たな研究アプローチ

「腸、とりわけ結腸は何十年にもわたり研究されてきましたが、今回のような解析はこれまで行われていません。この成果は、既存の研究を再評価するきっかけとなり、今後の研究に新たな視点をもたらすものです」と、本研究の筆頭著者の一人であるトゥーフィック・マヤッシ博士（Toufic Mayassi, PhD）が語りました。同じく筆頭著者であるチェンハオ・リー博士（Chenhao Li, PhD）と共に、彼はブロード研究所のラムニク・ザビエル博士（Ramnik Xavier, PhD）の研究室で本研究を主導しました。ザビエル博士は、ブロード研究所の免疫学プログラムのディレクターであり、ハーバード大学医学部の教授を務めるとともに、MGHの分子生物学部門および計算・統合生物学センターに所属し、MITの微生物叢情報学・治療センターの共同ディレクターも務めています。

「今回の研究は、腸の全体像を詳細に描き出した点で画期的です。このマップを活用すれば、遺伝的変異、免疫応答、食事、腸内細菌叢、消化器疾患などが腸に与える影響を包括的に解析することが可能になります」と、ザビエル博士が言いました。

腸の遺伝子発現マップが示す適応力とレジリエンス

従来の腸研究は、細胞培養やオルガノイド（ミニ臓器）を用いた実験が主流でした。しかし、この方法では、腸の異なる領域に存在する細胞同士の相互作用を考慮した解析が困難でした。

2021年、マヤッシ博士は、腸の免疫応答に関する博士研究の経験を活かし、計算生物学者であるリー博士と協力して、マウス小腸および結腸全体の遺伝子発現を空間的に解析するための包括的なマップを構築しました。研究チームは空間トランスクリプトミクスと計算解析手法を用いて、腸の各領域における細胞の構成や遺伝子発現のパターンを詳細にマッピングしました。

意外なことに、腸の空間的構造、すなわち異なる細胞タイプの相対的な配置や発現する遺伝子のパターンは、腸内細菌叢の有無や昼夜の時間帯による影響をほとんど受けないことが明らかになりました。つまり、腸の基本的な遺伝子発現のランドスケープは極めて安定しているということです。

さらに、炎症誘導分子を投与すると、遺伝子発現や細胞の空間的分布に変化が生じましたが、1か月後には回復の兆しが見られ、3か月後にはほぼ正常状態に戻っていました。この結果は、腸が炎症などの環境変化から回復する強いレジリエンス（回復力）を持つことを示唆しています。

「計算生物学者として、これほどユニークなデータセットを扱えることは非常に興奮することです。このデータを活用することで、空間データ解析ツールの開発が進み、小腸や大腸の将来の研究に役立つと期待しています」と、リー博士が語りました。

腸内免疫制御のメカニズムと今後の展開

今回の研究では、腸の多くの領域が外的要因に対して安定していることが示されましたが、一部の領域では腸内細菌叢に依存した遺伝子発現の変化が確認されました。具体的には、通常の腸内細菌を持つマウスでは、無菌マウスとは異なる特定の遺伝子が結腸の特定領域で発現していました。シングルセルRNAシーケンシングを用いた解析の結果、これらの変化は、腸の構造細胞3種類に特異的に生じていることが判明しました。特に、粘液を分泌する杯細胞（ゴブレット細胞）は、ILC2（2型自然リンパ球）と呼ばれる免疫細胞が存在する場合にのみ、特定の遺伝子を発現することが確認されました。

「腸の一部が免疫シグナルによって制御されていることを示すこの結果は、腸疾患のメカニズムを解明する上で重要な手がかりとなります」と、マヤッシ博士が言いました。

研究チームは今後、この手法を活用して、性差、食事、食物アレルギー、炎症性腸疾患（IBD）の遺伝的リスク因子が腸の空間的構造に与える影響を解析する予定です。また、今回のマウスの研究結果がヒト腸にどの程度適用できるのかを検証することも計画しています。 

[News release] [Nature abstract]