牛乳に含まれる天然ナノ粒子が、遺伝子編集技術の輸送手段として利用できるかもしれないとしたら…！？
ネブラスカ大学リンカーン校の研究チームが、遺伝子編集技術を疾患治療に利用するための画期的な方法を提案し、国立衛生研究所（NIH）の競争で第一ラウンドの勝者として選ばれました。分子栄養学のウィラ・キャザー教授であるジャノス・ゼンプレニ博士（Janos Zempleni, PhD）と、化学教授のジアント・グオ博士（Jiantao Guo, PhD）が、この競争のフェーズ1における勝者として選出されました。この競争は3段階にわたり、賞金総額は600万ドルに達します。ネブラスカ大学のチームは、2023年12月に発表された30の初期受賞者の一つです。彼らは25,000ドルの賞金を得て、遺伝子編集者を体内の任意の場所に運ぶことができるユニバーサルな乳エクソソームの開発を進めます。
このプログラム可能なエクソソームは、安全でスケーラブルであり、従来のナノ粒子とは異なり、異物を破壊する免疫系細胞であるマクロファージを回避することができます。
「私たちの技術を使えば、珍しい疾患から一般的な疾患まで、基本的にあらゆる病気を治療できるのです」とプロジェクトを率いるゼンプレニ博士は述べています。「連邦機関は、治療のコストが高いため、少数の人々しか利益を得られない珍しい病気の治療に投資することに消極的です。しかし、私たちの技術の柔軟性を活かせば、追加費用なしで、脳腫瘍のような一般的な病気から、アメリカでたった500人にしか影響を及ぼさない非常に珍しい遺伝子変異まで、すべての病気を治療するためのプラットフォームを提供できます。」
この技術は、遺伝子編集を用いて病気を治療する上で最も重要な課題の一つを克服することを目指しています。CRISPR-cas9のようなツールは、病気を引き起こすDNAを削除、修復、または置換することができ、癌の腫瘍成長を止めたり、有害なタンパク質の生産を停止させたりすることが可能です。しかし、現在、編集者が特定の病気に関連する臓器や組織に確実に到達する手段はありません。また、遺伝子編集者が目的のターゲットに到達しても、十分な数が生存して病気の進行を変えることができないことがよくあります。
ネブラスカチームのソリューションは、ゼンプレニ博士の乳エクソソームに関する全国的な専門知識と、グオ博士のバイオオーソゴナルケミストリー分野の広範な技術を組み合わせています。ゼンプレニ博士の以前の研究に基づき、彼は乳エクソソームに治療薬を搭載し、体内の特定の組織に運ぶことが可能であることを知っていました。彼はまた、エクソソームの生物学的安全性を示しており、患者に有害な反応を引き起こす可能性が低いことも証明しています。
しかし、彼のツールには柔軟性が欠けていました。彼は、病気に応じてエクソソームを異なる場所に導く方法を必要としていました。
これを達成するために、ゼンプレニ博士は、エクソソームの膜に3つのペプチド（短いアミノ酸鎖）を取り付けるアプローチを開発しました。一つはホーミングペプチドで、特定の場所にエクソソームを結合させます。もう一つは「食べないで」ペプチドで、エクソソームがマクロファージによる破壊を防ぐための生化学的信号を送ります。最後の一つはレトロフュージョンペプチドと呼ばれるもので、ターゲット細胞に入った後のエクソソームの生存性を強化します。
3つのペプチドを組み合わせて使用することは新しいものであり、初期データはこのアプローチが実現可能であることを示しています。しかし、さらに革新的なのは、チームのペプチドをエクソソーム膜に固定する方法です。従来のアプローチでは、膜にリピッドアンカーを挿入し、そのアンカーにペプチド修飾を取り付けます。しかし、これらのリピッドは体内の他の脂肪親和性化合物に引き寄せられ、ペプチドが離脱しやすくなります。
ネブラスカチームのアプローチは、この問題を解決するために、エクソソームにしっかりと根付いた膜タンパク質CD81にドッキングサイトを作成し、離脱を防止します。グオ博士は、バイオオーソゴナルケミストリーのアプローチを使用して、ドッキングサイトとペプチドの間に安定した共有結合を作成しています。この付着スキームは、エクソソームの構造に安定性と均一性を与え、乳エクソソームを基盤とした治療法の商業的な実現可能性を高めます。
「これが臨床試験に進む場合、FDA（米食品医薬品局）は、これが定義された均一な構造であることをより容易に認識できるでしょう。ランダムなラベル付けは、ロットごとの違いを生じさせる可能性があります」と、ネブラスカ生体分子コミュニケーションセンターのリーダーであるグオ博士は述べています。
ゼンプレニ博士とグオ博士は、エクソソームにポリヒスチジンタグも取り付けており、これにより低コストで高純度の精製が可能です。このタグは、患者に有害反応を引き起こす場合は簡単に取り外すことができます。
ゼンプレニ博士の長期的な目標の一つは、CRISPR-cas9のような遺伝子編集ツールや他の治療薬をエクソソームにパッケージ化することです。最終的には、追加の資金を得て、ユタ州立大学の遺伝子改変家畜の専門家と提携し、大量のプログラム可能なエクソソームを含むミルクを分泌するヤギや牛を開発することを目指しています。
フェーズ1プロジェクトでは、ゼンプレニ博士は、既存の遺伝学および化学アプローチを使用して、牛乳細胞に近いMAC-T細胞に遺伝子編集ツールを搭載します。
ゼンプレニ博士とグオ博士のデザイナーエクソソームは、すでに商業的な可能性を示しています。2023年末に、彼らのチームは「細胞外小胞およびその使用方法」と題された特許を取得する通知を受けました。彼らはこの特許の発明を民間企業にライセンス供与し、その企業はロシュ社と提携して、乳牛エクソソーム技術を使用して脳腫瘍にRNA治療薬を届ける計画を進めています。
研究者らは、2025年4月に発表されるフェーズ2への応募準備を進めています。このフェーズ2では、最大10人の勝者が250,000ドルを受賞し、フェーズ3に進む資格を得ることができます。
ネブラスカ大学の研究チームが、乳エクソソームを利用した遺伝子編集技術の輸送手段を開発し、国立衛生研究所（NIH）の競争でフェーズ1の勝者として選ばれました。彼らの技術は、安全でスケーラブルであり、あらゆる病気に対して治療プラットフォームを提供することが期待されています。ゼンプレニ博士とグオ博士は、エクソソームに3つのペプチドを取り付ける新しいアプローチを開発し、これによりエクソソームの生存性とターゲティング能力を向上させました。彼らの研究は、すでに商業的な可能性を示しており、今後の進展が期待されます。
写真：右が分子栄養学のウィラ・キャザー教授であるジャノス・ゼンプレニ博士（Janos Zempleni, PhD）と、左が化学教授のジアント・グオ博士（Jiantao Guo, PhD）。
