息切れがひどくなり、徐々に呼吸が困難になる進行性の病気、肺線維症。これまで有効な治療法が限られていましたが、この難病の進行を食い止める新たな鍵が見つかったかもしれません。私たちの体を守る免疫細胞「マクロファージ」の特定の働きを制御することで、肺の線維化を抑えるという画期的なアプローチが、アラバマ大学バーミンガム校の研究で示されました。
マクロファージを介した線維化の重要な制御因子としてTREM2が発見されたことにより、TREM2は肺線維症性疾患に対する有望な治療介入の標的となります。
肺マクロファージは、特発性肺線維症のような疾患において極めて重要な役割を果たします。肺には、微生物を殺し、死んだ細胞を除去し、免疫応答を刺激して体を守る白血球であるマクロファージが2種類存在します。一つは生まれつき存在する組織常在性マクロファージ、もう一つは損傷や感染に反応して短期間だけ肺に入る単球由来マクロファージです。近年、これらの単球由来肺胞マクロファージ（Mo-AMs）が、肺線維症の病態進行の主要な駆動因子であることが特定されました。しかし、その線維化を促進する挙動や肺での生存メカニズムは不明なままであり、臨床医は依然として有効な治療法を欠いています。
医学誌「Nature Communications」に掲載された研究で、ガン・リュー博士（Gang Liu, MD, PhD）、ファチュン・ツイ博士（Huachun Cui, PhD）、そして彼らのアラバマ大学バーミンガム校（UAB）の同僚たちは、Mo-AMs細胞上の細胞表面受容体タンパク質であるTREM2が、マクロファージを介した肺線維症の重要な制御因子であることを示しました。これにより、TREM2は有望な治療介入の標的となると、UAB医学部呼吸器・アレルギー・救命救急医学科の教授であるリュー博士は述べています。
「私たちは、これらのMo-AMs細胞が肺の線維化を促進する重要なメカニズムを発見しました」とリュー博士は語ります。「私たちのデータは、Mo-AMsで高度に発現し、特発性肺線維症のマクロファージで著しく誘導されるTREM2が、この病態における主要なメディエーターであり、肺線維症におけるこの病理学的に重要な細胞群の線維化促進効果を中和する戦略を開発するための価値ある標的であることを示唆しています。」
特発性肺線維症のような重篤な慢性肺線維症は、呼吸困難の増大を特徴とします。
UABの研究者たちは、骨髄系細胞に発現するトリガー受容体2が、ブレオマイシン誘発性の線維化マウス肺において、主に単球由来肺胞マクロファージに発現することを示しました。研究者たちはまた、特発性肺線維症患者の肺マクロファージにおいてもTREM2が有意に上昇していることを発見しました。
Mo-AMsは肺の損傷に反応して肺に入ると、病気や損傷と戦うことができる新しい環境に遭遇しますが、アポトーシス（プログラム細胞死）と呼ばれるプログラムされた細胞死によって徐々にその数を減らしていきます。
しかし、Mo-AMs上のTREM2の発現は、そのアポトーシスを遅らせ、線維化を促進するようです。UABの研究者たちは、TREM2受容体の欠失変異体やノックダウンを用いてこれを示しました。彼らは、欠失やノックダウンがMo-AMs内の細胞内生存シグナル伝達を妨害し、マクロファージのアポトーシスを促進し、Mo-AMsの線維化促進表現型を減弱させることを見出しました。
Mo-AMsが置かれる肺の環境は、肺の虚脱を防ぐ滑りやすい肺サーファクタント（肺表面活性物質）中に脂質が存在することによっても異なります。これらの脂質メディエーターの多くは、TREM2受容体と強く結合することが知られています。リュー博士と彼の同僚たちは、いくつかの脂質メディエーターがMo-AMsのTREM2に結合することで、マクロファージの生存と活性が向上することを示しました。
さらに、TREM2を除去するか、あるいは2つの異なる方法でこの細胞受容体をブロックする（Mo-AMs上のTREM2受容体を見つける前に脂質を結合させるためにTREM2受容体の可溶性断片を使用する方法、または脂質のTREM2受容体への結合を防ぐ特異的な抗TREM2抗体を使用する方法）と、マウスの肺線維症が効果的に軽減されました。抗体治療は、マウスの肺線維症を開始させるブレオマイシン処置の1日後または1週間後に開始した場合でも有効でした。
したがって、TREM2のブロッキングは、肺線維症に対する新規かつ効果的な戦略となりうるとリュー博士は述べています。
UAB医学部呼吸器・アレルギー・救命救急医学科のツイ博士とサミ・バネルジー氏（Sami Banerjee）が共同筆頭著者であり、リュー博士が2025年2月19日に発表されたオープンアクセス研究「TREM2 Promotes Lung Fibrosis Via Controlling Alveolar Macrophage Survival and Pro-Fibrotic Activity（TREM2は肺胞マクロファージの生存と線維化促進活性の制御を介して肺線維症を促進する）」の責任著者です。
その他の共著者には、UAB医学部呼吸器・アレルギー・救命救急医学科のナ・シェ氏、ムサディーク・フセイン氏、アシシュ・ジャイスワル氏、ホンリ・リウ氏、テジャスウィニ・クルカルニ氏、ヴィーナ・B・アントニー氏、ルイミン・リウ氏、およびミズーリ州セントルイスのワシントン大学医学部病理学・免疫学部門のマルコ・コロンナ氏（Marco Colonna）が含まれます。
写真：ガン・リュー博士（Gang Liu, MD, PhD）
