ウイルスの進化とインフルエンザの新たな理解：免疫の糖鎖修飾が病態を左右する可能性
ウイルスは地球上で最も速く進化する生物学的存在である。この事実が、私たちが毎年インフルエンザワクチン（flu shots）を接種する理由を説明している。季節性インフルエンザは、過去のワクチン接種や感染によって獲得された免疫を次々とすり抜け、新しい変異株が現れるからだ。その中には、特に深刻な影響を及ぼすものもある。例えば、1918年のインフルエンザ（スペイン風邪）パンデミックは、全世界で5,000万人もの命を奪い、世界人口の5分の1が感染した。さらに、1957年、1968年、2009年にもインフルエンザのパンデミックが発生している。
「インフルエンザは依然として世界的な健康リスクとして極めて危険な存在です」と語るのは、スタンフォード大学医学部の感染症および微生物学・免疫学の准教授であるタイア・ワン博士（Taia Wang, MD, PhD）である。ワン博士の研究チームは、抗体（免疫系がウイルスや微生物の侵入を防ぐために産生する特殊なタンパク質）に存在する特定の糖鎖分子の割合が、インフルエンザ感染時の症状の重症度を左右する可能性を明らかにした。すなわち、この糖鎖の量が多いほど、軽症で済む可能性が高くなるという。
抗炎症メカニズムの発見と実験的検証
さらに研究チームは、なぜこの糖鎖が病態を変化させるのかを解明し、マウスを用いた実験でどのインフルエンザ株にも適用できる重症化予防法を示した。この発見は、将来の大規模なインフルエンザ流行時に役立つ可能性があるだけでなく、他の感染症にも応用できるかもしれない。
この研究成果は、2024年11月13日付でオープンアクセスの科学誌 Immunity に掲載された。論文タイトルは「Sialylated IgG Induces the Transcription Factor REST in Alveolar Macrophages to Protect Against Lung Inflammation and Severe Influenza Disease（シアル化IgGが肺胞マクロファージにおける転写因子RESTを誘導し、肺炎症および重症インフルエンザから保護する）」です。
ワン博士は、スタンフォード大学医学部の免疫・移植・感染研究所（Institute for Immunity, Transplantation and Infection）の研究員でもあり、本研究の責任著者である。筆頭著者には、基礎生命研究科学者のサボルニ・チャクラボルティ博士（Saborni Chakraborty, PhD）、博士研究員のボウイ・チェン博士（Bowie Cheng, PhD）、大学院生のデズモンド・エドワーズ（Desmond Edwards）、および元大学院生のジョセフ・ゴンザレス博士（Joseph Gonzalez, PhD）が名を連ねている。
インフルエンザ感染の鍵は「炎症反応」
免疫細胞の表面には、「CD209」と呼ばれる受容体が存在しており、この受容体がインフルエンザ感染時の炎症反応を抑制することが今回の研究で示された。ワン博士らのチームは、抗体の構造を操作することで、この抗炎症受容体を活性化できることを発見した。
重要なのは、このアプローチがウイルスの細胞内侵入や増殖そのものを防ぐものではないという点だ。実際、ウイルスが肺細胞内で激しく自己増殖すること自体は危険だが、インフルエンザ感染による致命的なケースの多くは、ウイルスそのものではなく、それに対する免疫系の過剰な炎症反応によって引き起こされる。強すぎる炎症反応は、肺の損傷を悪化させ、酸素と二酸化炭素の交換を妨げるため、生命の危機を招く。
「ウイルスの複製が続いている状態でも、炎症を抑えることで重症化を防ぐ新たな方法を発見しました」とワン博士は説明する。
抗体の糖鎖修飾と肺胞マクロファージ
免疫学者に知られる「IgG（免疫グロブリンG）」と呼ばれる抗体は、Y字型の構造を持つ。その枝の部分（Fab領域）は病原体の特定の表面構造に結合し、侵入を防ぐ役割を果たすが、茎（Fc領域）は直接病原体と関与するのではなく、免疫系に指令を送る役割を担っている。さらに、このFc領域には長い糖鎖が付随しており、その終端にどれだけ「シアル酸」という糖分子が結合しているかが、免疫応答に大きな影響を与える。
研究チームは、H1N1インフルエンザウイルスに感染した患者の抗体を解析し、軽症者と重症者の唯一の顕著な違いは、抗体に付随するシアル酸の量であることを発見した。シアル酸の量が多い抗体を持つ患者は軽症で済む傾向があり、重症患者の抗体にはシアル酸がほとんど存在しなかった。
人工抗体による検証と臨床応用の可能性
この発見を裏付けるため、研究者らはヒトの抗体を人工的に作成し、マウスに投与する実験を行った。シアル酸を多く含む抗体を投与したマウスは、通常なら致死的な2種類の異なるインフルエンザウイルス株に曝露されても、肺炎症が抑制され、生存率が向上した。
さらに、シアル酸を多く含む抗体は、炎症を引き起こす「NF-kappa-B」という転写因子の活性を低下させることが明らかになった。通常、抗体は肺胞マクロファージの炎症性受容体に結合し、炎症を促進するが、シアル酸が豊富な抗体は「CD209」という抗炎症性受容体に結合し、免疫応答を穏やかにする。
この抗炎症メカニズムは、特定のインフルエンザ株に依存するものではなく、幅広い感染症や炎症性疾患にも適用できる可能性がある。さらに、高シアル酸抗体は現在、自己免疫疾患治療のための臨床試験が進められており、インフルエンザの治療にも応用できるかもしれない。
高齢者の免疫低下との関連
ワン博士によれば、年齢が進むと抗体のシアル酸含量が低下し、慢性的な炎症が起こりやすくなる。これが、心疾患、脳卒中、アルツハイマー病、パーキンソン病、がんなどの加齢関連疾患の発症リスクを高める要因の一つと考えられるという。
この研究成果は、インフルエンザだけでなく、さまざまな感染症や炎症性疾患の新たな治療戦略を拓く可能性がある。
写真：タイア・ワン博士（Taia Wang, MD, PhD）
[News release] [Immunity article]
画像：抗体（赤）に結合した糖鎖の末端にあるシアル酸（青いリンク）は、肺胞マクロファージにおける抗炎症反応を促進するレセプター（水色）に抗体を結合させる。シアル酸がない場合、糖鎖は炎症を促進するレセプター（黄色）に結合し、インフルエンザの重症化を悪化させる（画像出典：Emily Moskal/Stanford Medicine）。
