HIV感染を防ぐ鍵？VNPが示す免疫メカニズムの新発見

この現象は数十年にわたり研究者らを魅了してきました。VNPの存在は、HIV感染の進行を防ぐ新しい治療戦略の手がかりとなる可能性があるためです。本研究は、2024年10月15日に学術誌『Med』に掲載された論文のタイトルは「Host Genetic and Immune Factors Drive Evasion of HIV-1 Pathogenesis in Viremic Non-Progressors（宿主の遺伝的要因と免疫因子がHIV-1病態を回避するメカニズム：ウイルス血症非進行者の研究）」において、統合的マルチオミクス解析を用いた画期的なアプローチにより、この稀なHIV-1フェノタイプの生物学的基盤を解明しました。

研究では、VNPの遺伝子、転写産物、代謝物、および免疫プロファイルを解析し、HIV感染による病態の回避メカニズムを明らかにしました。主な発見として、CCR5Δ32のヘテロ接合性（CCR5受容体の欠失変異）、免疫制御機構、腸管バリア機能、トリプトファン代謝が免疫バランスの維持に重要な役割を果たすことが示されました。

ウイルス血症非進行者（VNP）の特徴とは？

VNPはHIV陽性者の中でも極めて稀な集団であり、成人HIV感染者のわずか0.1%未満にすぎません。彼らは慢性的に高いウイルス量を示しながらも、正常もしくは正常に近いCD4+ T細胞数を維持することができます。本研究において、VNPは以下の基準に基づいて定義されました。

ウイルス量：10,000 RNAコピー/mL以上

CD4+ T細胞数の年間減少率：10%未満

観察期間：最低4年間

研究では、16名のVNPと29名の進行者（通常のHIV感染の経過をたどる個体）を比較しました。これらのグループはART開始前後に解析され、VNPの持つ特異な免疫機構を包括的に明らかにする試みがなされました。

研究の主要な発見

1. 遺伝的要因：CCR5Δ32変異の役割

VNPの特徴として、CCR5Δ32変異（CCR5受容体の一部欠失）がヘテロ接合性で存在することが確認されました。CCR5受容体は、HIVがCD4+ T細胞へ感染する際の重要な侵入経路であり、この遺伝子変異によりCCR5の発現が低下することで感染率が低減されます。

VNPの約54%がCCR5Δ32変異を保持

進行者ではこの変異の保有率は16%にとどまる

CCR5発現量の低下により、HIV感染リスクが軽減

しかし、この変異はVNP全員に見られたわけではなく、また進行者の一部にも存在しました。これにより、CCR5Δ32変異単独ではVNPの特徴を完全には説明できず、エピジェネティックな制御や他の保護機構が関与している可能性が示唆されました。

2. 免疫システムの調節

VNPの免疫プロファイルには、慢性HIV感染の影響を抑制する特徴的な免疫調節機構が備わっていました。

CD4+ T細胞の保護

VNPはART開始前の時点で、CD4+ T細胞内のHIV-1 DNA量が低かった

複製可能なHIVウイルスの貯留量が少ない

CD8+ T細胞の分化と活性化の低下

進行者に比べて、VNPはナイーブ型CD8+ T細胞の割合が高く、活性化されたメモリーT細胞が少なかった

免疫疲弊の程度が低い

アポトーシスの低下

進行者に比べて、VNPではアポトーシス（細胞死）を示すCD4+ T細胞が有意に少なかった

3. 腸管バリア機能と慢性炎症の抑制

HIV感染の進行には腸管のバリア機能が重要な役割を果たします。VNPは腸の健康状態が良好であることが確認されました。

腸バリアマーカー「ゾヌリン」の低値

VNPではHIV陰性者と同様の低レベル

進行者では有意に上昇

慢性炎症の抑制

炎症マーカー（TNF-α, sCD163）の血漿レベルが進行者より低かった

4. トリプトファン代謝の違い

代謝解析により、VNPではトリプトファン代謝の特異なパターンが明らかになりました。

アントラニル酸の低値

進行者と比較し、VNPではトリプトファンの異常な分解が抑制

免疫恒常性の維持に寄与

研究の意義と今後の展望

本研究は、HIV感染の進行を抑える新たな治療戦略の基盤となる知見を提供しました。特に以下の治療戦略が期待されます。

CCR5標的療法

慢性炎症の制御

インターフェロン応答の最適化

[Med article]