癌細胞におけるワールブルク効果について100年前からの謎が解明

2021年は、すべての生化学の教科書に載っている基本的な発見の100周年だ。 1921年、ドイツの医師Otto Warburgは、癌細胞がブドウ糖からエネルギーを奇妙で非効率的な方法で収穫することを観察した。癌細胞は酸素を使用してブドウ糖を「燃焼」させる（好気性解糖）のではなく、酵母が発酵で行うような急速に起こる酸素非依存性プロセス（嫌気性解糖）でそれを行うが、グルコースエネルギーの多くは未利用のままだ。「ワールブルク効果」を説明するさまざまな仮説が長年にわたって提案されてきた。これには、癌細胞には欠陥のあるミトコンドリア（「エネルギー工場」）があり、したがってブドウ糖の野焼きを実行できないという考えが含まれる。 しかし、これらの説明はどれも時の試練に耐えることができなかった。 （たとえば、癌細胞のミトコンドリアは問題なく機能する。）

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現在、免疫学者のMing Li博士率いるスローンケタリング研究所の研究チームは、多数の遺伝的および生化学的実験に基づき、Scienceの2021年1月22日号に新しい答えを提供した。 それは、ワールブルク代謝と、PI3キナーゼと呼ばれる細胞内の強力な酵素活性との間のこれまで認識されていなかった関連性に帰着する。 この論文は「解糖系がホスホイノシチド3-キナーゼのシグナル伝達を促進してT細胞免疫を強化する（Glycolysis Fuels Phosphoinositide 3-Kinase Signaling to Bolster T Cell Immunity.）」と題されている。

「PI3キナーゼは、細胞代謝の最高司令官のように機能する重要なシグナル伝達分子だ」とLi博士は述べた。 「細胞分裂を含む、細胞内のエネルギーコストのかかる細胞イベントのほとんどは、PI3キナーゼが合図を出したときにのみ発生する。」
細胞がワールブルク代謝に移行すると、PI3キナーゼの活性が高まり、細胞の分裂への取り組みが強化される。 これは、最高司令官にメガホンを渡すようなものだ。 調査結果は、代謝を細胞シグナル伝達の二次的なものと見なす生化学者の間で一般的に受け入れられている見解を修正する。 結果はまた、代謝を標的とすることが癌の成長を阻止する効果的な方法である可能性があることを示唆している。

教科書への挑戦
大学院生のKe Xu氏を含むLi博士と彼のチームは、免疫細胞におけるワールブルク代謝を研究した。これも、この一見非効率的な代謝形態に依存している。 免疫細胞が感染の存在を警告されると、T細胞と呼ばれる特定のタイプは、数が増えて感染と戦う機構を強化するにつれて、典型的な酸素燃焼型の代謝からワールブルク代謝に移行する。
このシフトを制御する重要なスイッチは、PI3キナーゼシグナル伝達に応答して作られる乳酸デヒドロゲナーゼA（LDHA）と呼ばれる酵素だ。 この切り替えの結果、グルコースは部分的にしか分解されず、ATPと呼ばれる細胞のエネルギー通貨が細胞の細胞質ゾルで迅速に生成される。 （対照的に、細胞が酸素を使用してブドウ糖を燃焼させると、部分的に分解された分子はミトコンドリアに移動し、そこでさらに分解されてATPを遅らせる。）
Li博士と彼のチームは、マウスでは、LDHAを欠くT細胞がPI3キナーゼ活性を維持できず、その結果、感染症と効果的に戦うことができないことを発見した。 Li博士と彼のチームにとって、これはこの代謝酵素が細胞のシグナル伝達活性を制御していることを意味していた。
「この分野は、代謝が成長因子シグナル伝達に続発するという仮定の下で機能してきた」とLi博士は述べた。 「言い換えれば、成長因子シグナル伝達は代謝を促進し、代謝は細胞の成長と増殖をサポートする。したがって、LDHAのような代謝酵素がPI3キナーゼを介した成長因子シグナル伝達に影響を与える可能性があるという観察は我々の注目を集めた。」
他のキナーゼと同様に、PI3キナーゼはATPに依存して機能する。 ATPはワールブルク代謝の正味の産物であるため、ワールブルク代謝とPI3キナーゼ活性の間に正のフィードバックループが設定され、PI3キナーゼの継続的な活性、したがって細胞分裂が確保される。
活性化された免疫細胞がこの形態の代謝に優先的に頼る理由について、Li博士は、細胞分裂と感染と戦う機構を強化するために、細胞がATPを迅速に生成する必要があることに関係していると考えている。 正のフィードバックループは、このプログラムが実行されると、感染が根絶されるまでそれが持続することを保証する。

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