慢性疲労症候群（ME/CFS）の原因解明へ、過剰な免疫応答が鍵か
「気のせいではないか」「怠けているだけだ」——原因不明の極度の疲労感に苦しみながらも、周囲の無理解に悩まされてきた方々がいます。しかし今、その長く続いた苦しみの原因が、分子レベルで解き明かされようとしています。最新の研究により、筋痛性脳脊髄炎／慢性疲労症候群の患者さんでは、細菌やウイルスに対する免疫システムが過剰に反応していることが明らかになり、新たな治療法への希望の光が見えてきました。
コロンビア大学メールマン公衆衛生大学院の感染免疫センターの研究者らが主導し、ME/CFS研究をリードする複数のセンターからなるチームが行ったこの新しい研究は、ME/CFSが炎症と免疫応答に及ぼす持続的な影響を分子レベルで詳述するものです。この成果は、ME/CFSや、ライム病後症候群、ロングコビッドといった他の感染後症候群の症状を軽減するための標的治療法の開発に情報を提供する可能性があります。この研究結果は、2025年9月1日付の学術誌『npj Metabolic Health and Disease』に掲載されました。論文タイトルは、「Heightened Innate Immunity May Trigger Chronic Inflammation, Fatigue and Post-Exertional Malaise in ME/CFS（ME/CFSにおける亢進した自然免疫が慢性炎症、疲労、労作後倦怠感を引き起こす可能性）」です。
ME/CFSの症状には、原因不明の疲労、労作後倦怠感、認知機能障害などがあります。アメリカ疾病予防管理センターによると、米国だけでも最大330万人のME/CFS患者がおり、年間経済負担は最大510億ドルに上ります。かつては心理的な障害と考えられていましたが、血液、筋肉、脳の研究から、ME/CFSが身体的な症候群であるという豊富な証拠が示されています。ほとんどの患者は、ME/CFSを発症する前にインフルエンザのような症状を報告しており、研究者たちは、この状態が感染に対する異常な反応の結果として生じ、エネルギー代謝を損なう炎症と細胞損傷を引き起こすという仮説を立ててきました。ME/CFSとロングコビッドの症状の重複は、感染がこの症候群を引き起こし得ることを裏付けています。
新しい研究の一環として、研究者たちはニューヨークとカリフォルニアで募集したME/CFS患者56人と健康な対照者52人の血液サンプルを分析しました。彼らは分子検査を用いてメタボローム（細胞代謝の産物）とプロテオーム（生物学的プロセスを通じて産生されるタンパク質）をマッピングしました。また、運動前後における微生物刺激（模擬感染）に対する免疫応答も調査しました。
ME/CFS患者において、研究者たちは慢性炎症状態においてしばしば観察される、相互に関連した病理学的プロセスの乱れを観察しました。これは、代謝機能不全、免疫調節不全、組織損傷の状態を示唆し、全身性の炎症反応を引き起こしている可能性があります。これらの関係を理解することは、疾患プロセスの多面的な側面を標的とする治療戦略を開発するために不可欠です。
研究で示された主な病理学的プロセスは以下の通りです。
細胞のエネルギー産生の障害： 身体的および精神的な疲労困憊や、有毒な代謝産物の蓄積につながる可能性があります。
脂質の異常： 組織損傷を助長し、炎症を永続させます。
細胞外マトリックスの乱れ： 細胞の構造的支持を提供し、細胞の挙動を調節しますが、その乱れは炎症を促進するシグナル分子の放出につながります。
特に腸管における上皮バリアの破壊： 腸内細菌叢のバランスが崩れる腸内ディスバイオ―シスの一因となり、細菌産物が血中に移行して炎症を引き起こします。
自然免疫系の補体系の活性化： その過剰な活性化は、組織損傷、炎症、持続的な疲労の一因となり得ます。
銅依存性抗酸化経路の障害： 酸化ストレスを促進し、炎症を助長し、組織損傷に寄与します。
トリプトファン-セロトニン-キヌレニン経路の調節不全： 認知機能の低下につながる可能性があります。
ME/CFS患者において、研究者たちは、免疫応答において重要な役割を果たす血球である末梢血単核球が、リポ多糖（LPS: lipopolysaccharide、免疫応答を活性化する細菌産物）やポリI:C（poly I:C、ウイルス感染を模倣する二本鎖RNAの合成アナログ）を用いて感染をシミュレートする方法で刺激されると、炎症の中心的なサイトカインであるIL-6の産生レベルが増加することを観察しました。
さらに、研究者たちはTruCultureシステムを用いて、黄色ブドウ球菌エンテロトキシンBおよび熱処理カンジダ・アルビカンスで免疫応答を刺激しました。その結果、健康な対照群と比較して、より高レベルの炎症性サイトカインが放出されました。これらの応答は男性よりも女性で高く、性ホルモンであるエストラジオールのレベルが低い45歳以上の女性で最も高いレベルが確認されました。
ME/CFSのサブタイプに対する臨床試験と標的治療
本研究の著者らは、彼らの発見が臨床試験と標的治療の潜在的な候補を示唆していると記述しています。2型糖尿病患者の血糖値管理に主に使用されるメトホルミンに加え、調節性サイトカインIL-37や、免疫抑制剤であるmTOR阻害剤ラパマイシンが、自然免疫の亢進や微生物刺激に対する過敏性の証拠があるME/CFS患者に役立つ可能性があります。
腸内マイクロバイオームの不均衡の証拠がある患者は、消化管バリアの完全性を高め、免疫応答を調節するプレバイオティクス（イヌリン）やプロバイオティクス（F. prausnitzii）から利益を得る可能性があります。脂質分子である12,13-diHOMEのベースラインレベルが低く、運動後のGDF15（食欲とエネルギー消費の調節に関与するストレス応答性ホルモン）のレベルが高いことは、顕著な代謝障害を持つ個人を特定するのに役立ち、彼らは12,13-diHOMEの食事補給やGDF15中和抗体による治療に反応しやすい可能性があります。
必須アミノ酸であるトリプトファンの代謝に異常がある個人は、5-ヒドロキシトリプトファンや選択的セロトニン再取り込み阻害薬による補給に反応するかもしれません。代謝に関与する化合物であるカルニチンのレベルが低い患者では、カルニチン補給がカルニチンシャトル機能を回復させ、エネルギー源として脂質を利用可能にする可能性があります。また、エストロゲン補充は、高齢の女性ME/CFS患者の炎症反応を調節する可能性があります。
共同筆頭著者であるシャオユー・チェ博士（Xiaoyu Che, PhD）は、「私たちの発見は、ME/CFSを持つ人々が一般的な感染症に対して調節不全の免疫応答を示すことを示しています」と述べています。同じく共同筆頭著者であるアミット・ランジャン博士（Amit Ranjan, PhD）は、「これらの結果は、特定の細胞内経路が症状と相関していることを示唆しています」と付け加えています。
上級著者であり、CIIおよびME/CFSソリューションセンターの所長を務めるW・イアン・リプキン博士（W. Ian Lipkin, MD.）は、「ME/CFSが何によって引き起こされるのかは依然として不明ですが、それが体の様々な生物学的プロセスを分子レベルでどのように乱すのかを理解することは、特定のME/CFSサブタイプのバイオマーカーを明らかにし、それが臨床研究に情報を提供し、標的介入につながる可能性があります」と締めくくりました。
写真：W・イアン・リプキン博士（W. Ian Lipkin, MD.）
[News release from Columbia University’s Mailman School of Public Health] [npj Metabolic Health and Disease.article]
