アルツハイマー病の治療はなぜこれほど難しいのでしょうか？長年、「アミロイドβ」というタンパク質の蓄積が原因とされてきましたが、それを標的とした薬は期待されたほどの効果を上げていません。もし、本当の原因が一つではなかったとしたら？マサチューセッツ工科大学（MIT）の最新研究が、DNAの傷を治す「DNA修復」の仕組みなど、これまで見過ごされてきた「別の容疑者」を特定しました。
ショウジョウバエとヒトの膨大なデータを、最先端の計算モデルで統合する画期的なアプローチで、この複雑な病気の全体像に迫ります。治療法開発の新たな光となるかもしれない、その発見をご覧ください。
DNA修復やその他の細胞機能に関わる経路がアルツハイマー病の発症に寄与する可能性
多くの大規模データセットからの情報を組み合わせることで、MITの研究者たちは、アルツハイマー病の治療または予防のための新たな標的候補を複数特定しました。この研究では、DNA修復に関わるものを含め、これまでアルツハイマー病と関連付けられていなかった遺伝子や細胞内の経路が明らかにされました。これまで開発されてきた多くのアルツハイマー病治療薬が期待通りの成果を上げていないため、新たな創薬標的の特定は極めて重要です。
研究チームは、ハーバード・メディカル・スクールの研究者と協力し、ヒトとショウジョウバエのデータを用いて神経変性に関連する細胞経路を特定しました。これにより、アルツハイマー病の発症に寄与している可能性のあるさらなる経路を明らかにすることができたのです。
「私たちが持つすべての証拠は、アルツハイマー病の進行には多くの異なる経路が関与していることを示しています。それは多因子性であり、だからこそ効果的な薬剤の開発がこれほどまでに困難だったのかもしれません」と、本研究の上級著者であるMIT生物工学科のグローバー・M・ヘルマン記念保健科学技術教授、アーネスト・フランケル博士（Ernest Fraenkel, PhD）は述べています。「この病気のさまざまな部分に作用する、何らかの組み合わせ治療が必要になるでしょう。」
2025年5月20日に『Nature Communications』誌に掲載されたこのオープンアクセス論文の筆頭著者は、マシュー・レベンサル博士（Matthew Leventha, PhDl）です。論文のタイトルは「An Integrative Systems-Biology Approach Defines Mechanisms of Alzheimer’s Disease Neurodegeneration（統合的システム生物学アプローチがアルツハイマー病の神経変性メカニズムを定義する）」です。
代替経路の探求
過去数十年にわたり、多くの研究が、アルツハイマー病は脳内のアミロイド斑の蓄積によって引き起こされ、それが神経変性につながる一連の事象の引き金になると示唆してきました。
これらのアミロイド斑を阻害または分解するためにいくつかの薬剤が開発されましたが、これらの薬は通常、病気の進行に劇的な効果をもたらしません。新たな創薬標的を特定することを期待して、多くの科学者が現在、アルツハイマー病の発症に寄与する可能性のある他のメカニズムの解明に取り組んでいます。
「一つの可能性として、アルツハイマー病の原因は一つではなく、一人の患者さんの中にさえ複数の寄与因子が存在するのかもしれません」とフランケル博士は言います。「ですから、たとえアミロイド仮説が正しかったとしても――そして、そうではないと考える人もいますが――他の要因が何であるかを知る必要があります。そして、病気のすべての原因にアプローチできれば、進行を阻害し、さらには一部の機能喪失を回復させる可能性も高まります。」
これらの他の要因を特定するため、フランケル博士の研究室は、ハーバード・メディカル・スクールの病理学教授であり、ショウジョウバエの遺伝学を専門とする遺伝学者、メル・フィーニー博士（Mel Feany, PhD）とチームを組みました。
フィーニー博士と彼女の研究室のメンバーは、ショウジョウバエをモデルとして用い、ハエの神経細胞で発現するほぼすべての保存遺伝子をノックアウトするスクリーニングを実施しました。そして、これらの各遺伝子のノックダウンが、ハエが神経変性を発症する年齢にどのような影響を与えるかを測定しました。これにより、神経変性を加速させる約200の遺伝子を特定することができました。
これらの遺伝子の中には、アミロイド前駆体タンパク質の遺伝子や、アミロイドタンパク質の形成に関与するプレセニリンと呼ばれるタンパク質の遺伝子など、すでに神経変性との関連が知られているものも含まれていました。
その後、研究者たちは、フランケル博士の研究室が過去数年にわたって開発してきたネットワークアルゴリズムを用いてこのデータを分析しました。これらのアルゴリズムは、同じ細胞経路や機能に関与している可能性のある遺伝子間の関連性を特定することができます。
今回の場合、その目的は、ショウジョウバエのスクリーニングで特定された遺伝子を、神経変性に寄与する可能性のある特定のプロセスや細胞経路と結びつけることでした。そのために、研究者たちはショウジョウバエのデータと、アルツハイマー病患者の死後脳組織のゲノムデータを含む他のいくつかのデータセットを組み合わせました。
分析の第一段階で、ショウジョウバエの研究で特定された遺伝子の多くが、ヒトの加齢に伴っても減少することが明らかになり、それらがヒトの神経変性に関与している可能性が示唆されました。
ネットワーク解析
研究の次の段階で、研究者たちはアルツハイマー病に関連する追加データを取り入れました。これには、異なる遺伝子バリアントが特定のタンパク質の発現レベルにどのように影響するかを示す指標である、発現量的形質遺伝子座のデータも含まれます。
このデータに対してネットワーク最適化アルゴリズムを用いることで、研究者たちは遺伝子とそのアルツハイマー病発症における潜在的な役割を結びつける経路を特定しました。チームは、今回の研究でそれらの経路のうち2つに焦点を当てることにしました。
一つ目は、これまでアルツハイマー病と関連付けられていなかった、RNA修飾に関連する経路です。このネットワークは、この経路に関わる2つの遺伝子（MEPCEとHNRNPA2B1）のうち一つが欠損すると、神経細胞がアルツハイマー病患者の脳内に形成されるタウタングルに対してより脆弱になることを示唆しました。研究者たちは、ショウジョウバエの研究および人工多能性幹細胞から作製したヒト神経細胞でこれらの遺伝子をノックダウンすることにより、この効果を確認しました。
本研究で報告された二つ目の経路は、DNA損傷修復に関わるものです。このネットワークにはNOTCH1とCSNK2A1という2つの遺伝子が含まれており、これらは以前にもアルツハイマー病との関連が指摘されていましたが、DNA修復という文脈ではありませんでした。両遺伝子は、細胞増殖の調節における役割で最もよく知られています。
今回の研究で、研究者たちは、これらの遺伝子が欠損すると、2つの異なるDNA損傷経路を通じて細胞内にDNA損傷が蓄積するという証拠を発見しました。修復されないDNAの蓄積は、以前から神経変性につながることが示されています。
これらの標的が特定された今、研究者たちは他の研究室と協力し、これらを標的とする薬剤が神経細胞の健康を改善できるかどうかを探求したいと考えています。フランケル博士らは、アルツハイマー病患者由来のIPSCsを用いて、そのような薬剤を評価するために使用できる神経細胞を作製する研究に取り組んでいます。
「非常に優れた、頑健な実験システムが利用可能になれば、アルツハイマー病治療薬の探索は劇的に加速するでしょう」と彼は言います。「私たちは、2つの非常に革新的なシステムが結びつく地点に近づいています。一つはIPSCsに基づくより良い実験モデルであり、もう一つは膨大な量のデータを統合できる計算モデルです。これら二つが同時に成熟すれば――そしてそれは間もなく目にすることになるでしょう――その時、私たちはいくつかの画期的な進歩を遂げることになると思います。」
写真：マシュー・レベンサル博士（Matthew Leventha, PhDl）
