難病として知られる筋萎縮性側索硬化症（ALS）。その発症の引き金となる有害なタンパク質の凝集を、未然に防ぐ画期的な方法が発見されました。細胞内の「ロードサービス」と「修理工場」とも言える巧みな仕組みを利用したこのアプローチは、未来の治療薬開発に新たな光を灯すものとして期待されています。筋萎縮性側索硬化症（ALS: amyotrophic lateral sclerosis）（別名：ルー・ゲーリック病）は、毎年2,500件の新規症例が診断される、比較的稀ではあるものの非常に深刻な神経系の疾患です。現在のところ、完治は不可能です。ALSは、脳と脊髄にある随意筋の制御を担う運動ニューロンをゆっくりと破壊します。その結果、進行性の筋麻痺が生じ、多くの患者は車椅子での生活を余儀なくされます。病気が進行するにつれて、話すこと、飲み込むこと、呼吸することが次第に困難になります。
ALSでは、溶けにくいタンパク質の凝集体が運動ニューロンに蓄積します。これらの凝集体は、他のタンパク質に加えて、細胞のRNA代謝において様々な重要な役割を果たすTDP-43で構成されています。健康な細胞では、TDP-43は主に細胞核内で水溶性の形で存在しますが、ALS患者では、主に細胞核の外に蓄積する溶けにくい凝集体を形成します。これによりTDP-43はその機能を失い、最終的には運動ニューロンの死滅につながります。
この度、ドイツ連邦教育研究省の助成を受けるCluster4Future PROXIDRUGSの一環として、フランクフルト大学、マインツ大学、キール大学の研究者たちが、培養細胞内で有害なTDP-43凝集体の形成を防ぐ方法を発見しました。ゲーテ大学フランクフルト生化学第二研究所のクリスティーナ・ワグナー氏（Kristina Wagner）、ヤン・カイテン＝シュミッツ博士（Dr. Jan Keiten-Schmitz）、そしてシュテファン・ミュラー教授（Professor Stefan Müller）が率いる科学者チームは、温度を上昇させたり化学物質を使用したりすることで細胞にストレスを与えました。その結果、一部のTDP-43が細胞核からサイトゾル（細胞質基質）に放出され、いわゆるストレス顆粒に蓄積しました。
「このようなストレス顆粒の形成は正常なプロセスであり、タンパク質がストレスの沈静後すぐに利用できるようにするための一時的な保護スペースとして機能します」とカイテン＝シュミッツ博士は説明します。「しかし、多くのALS患者の細胞のようにTDP-43が変異している場合、ストレス顆粒は持続し、次第に固化して、最終的にニューロンを損傷させてしまうのです。」
科学者たちは、TDP-43を細胞の「ロードサービス」であるSUMOと呼ばれるタンパク質と結合させることで、ストレス下でもTDP-43が細胞核から出るのを防ぐことに成功しました。SUMOはTDP-43を、いわゆる核内ボディ（nuclear bodies）という細胞内の「修理工場」へと誘導します。「その結果、TDP-43は水溶性のままであり、核内ボディはまるで修理工場のように、有害な形態のTDP-43を修復するか、細胞のリサイクルシステムによって分解されるようにします」と、本研究の筆頭著者であるワグナー氏は語ります。これにより、細胞を損傷させたり死滅させたりする不溶性のタンパク質凝集体の形成を、そもそも未然に防ぐことができるのです。
研究チームは現在、SUMOとTDP-43を結びつける化学合成物の形で、将来の医薬品候補を探しています。PROXIDRUGSの主任研究員であるミュラー教授は次のように説明します。「私たちの細胞培養実験は、最初の原理証明（proof-of-principle）を提供するものです。この経路は、細胞が疾患を促進するTDP-43凝集体を抑制するのに役立つ可能性があります。ALS治療薬の開発への道はまだ非常に長いですが、このアプローチをさらに追求する価値は間違いなくあります。結局のところ、TDP-43凝集体は、前頭側頭型認知症（FTD: frontotemporal dementia）や、アルツハイマー病患者の約半数など、他の神経変性疾患でも見られるのです。」
この研究成果は、2025年4月17日付のNature Chemical Biology誌に掲載されました。このオープンアクセス論文のタイトルは、「Induced Proximity to PML Protects TDP-43 from Aggregation Via SUMO–Ubiquitin Networks（PMLへの近接誘導はSUMO-ユビキチンネットワークを介してTDP-43を凝集から保護する）」です。
写真；野球のスター、ルー・ゲーリッグがALSで若くして亡くなった。
