アルツハイマー病の原因としてよく知られる、脳に溜まるゴミ「アミロイドβプラーク」。科学者たちは長年、このゴミの蓄積が病気を引き起こすと考え、その除去を目指す薬の開発を進めてきました。しかし、決定的な治療法はまだ見つかっていません。一体なぜなのでしょうか？その答えの鍵は、脳の中だけではなく、「血液」との関係にあるのかもしれません。最新の研究が、脳のゴミであるアミロイドβと、血液中の主要なタンパク質が出会うとき、互いの毒性を何倍にも増幅させる「悪魔の合体」が起こることを突き止めました。この記事では、アルツハイマー病の新たな”犯人”の正体と、未来の治療法に光を当てる、画期的な発見について詳しく解説していきます。
脳と血管の接点に潜む病気の引き金
アルツハイマー病の脳には異常なプラークやタングル（神経原線維変化）がしばしば見られること、そして近年の研究では脳の血管系が病気の進行に果たす役割が強調されてきたことは、科学者たちに長年知られていました。しかし、この知識が完全に効果的な治療法につながることはありませんでした。この進展の欠如は主に、画期的な発見にもかかわらず、神経変性の正確な経路が依然として不明であるという事実に起因します。
しかし今、新たな研究が、アミロイドβ（Aβ）が主要な血液タンパク質であるフィブリノーゲンと結合すると、分解に抵抗性を持つ異常な血栓を形成することを示しました。これらの血栓は血管の損傷や炎症と関連しており、ごく少量のこの複合体でさえ、シナプスの喪失、神経炎症、血液脳関門の破壊といったアルツハイマー病の初期病態を引き起こすようです。この知見は、血管疾患が神経変性に寄与するという証拠を強化し、Aβとフィブリノーゲンの複合体という有望な新しい創薬ターゲットの形で、アルツハイマー病（AD）患者に希望をもたらします。
この研究は2025年5月8日にAlzheimer’s & Dementia誌で発表されました。このオープンアクセス論文のタイトルは、「Synergistic Effects of the Aβ/Fibrinogen Complex on Synaptotoxicity, Neuroinflammation, and Blood–Brain Barrier Damage in Alzheimer’s Disease Models（アルツハイマー病モデルにおけるAβ/フィブリノーゲン複合体のシナプス毒性、神経炎症、血液脳関門損傷への相乗効果）」です。
「アルツハイマー病の脳で深刻な損傷を引き起こすには、Aβまたはフィブリノーゲンが単独ではより多くの量が必要です」と、ロックフェラー大学のシドニー・ストリックランド博士（Sidney Strickland, PhD）の研究室に所属する研究准教授、エリン・ノリス博士（Erin Norris, PhD）は言います。「しかし、この二つが一緒に複合体を形成すると、それぞれがごく少量あるだけで損傷を引き起こすのです。Aβとフィブリノーゲンには相乗効果があるのです。」
問題を悪化させる複合体
ストリックランド博士のパトリシア・アンド・ジョン・ローゼンワールド神経生物学・遺伝学研究室は、20年近くにわたってこのAβ/フィブリノーゲン複合体を追跡してきました。研究室の先行研究では、Aβがフィブリノーゲンに結合することを示し、この複合体をアルツハイマー病の病因に関連付けました。彼らの結果は、神経変性と血管の健康との関連性を示唆していましたが、これはかつて物議を醸した主張であり、研究室が数年前に提唱して以来、徐々に支持を得てきました。「この分野でいくつかの画期的な進歩があって初めて、人々は血管系がADの病因に関与していると信じ始めたのです」とノリス博士は言います。「最初の発見以来、私たちは機能不全に陥った血管系がどのようにADに影響を与えるかを説明するメカニズムの研究に焦点を当ててきました。」
Aβ/フィブリノーゲン複合体を特定したことは良い出発点でした。しかし、その影響の規模や、複合体単独でアルツハイマー病を進行させうるのかは不明なままでした。そこでストリックランド博士のチームは、実験室で低濃度の複合体を形成させ、それをマウスの脳組織スライス上や生きたマウスの脳内に直接導入することに着手しました。彼らの目標は、Aβ/フィブリノーゲンの影響を詳細に分離することでした。
「私たちはその損傷を実際に示し、シナプスの前終末と後終末がどのように害されているかを正確に拡大して見たかったのです」と、研究員のエリサ・ニコローゾ・シモンエス＝ピレス博士（Elisa Nicoloso Simões-Pires, PhD）は語ります。
彼らが発見したのは、各成分が単独では、量を増やしても大きな損傷を引き起こさなかったのに対し、低濃度のAβとフィブリノーゲンの組み合わせはシナプスに毒性を示し、神経炎症や血液脳関門の破壊といったアルツハイマー病の多くの特徴を引き起こしたということでした。彼らは、Aβがフィブリノーゲンに結合するのをブロックする抗体を用いて、この複合体が原因であることを確認し、有害な影響を減少させました。
「私たちは、タンパク質単独では引き起こさなかった血液脳関門の漏出を、この複合体が実際に誘発することを示しました」とシモンエス＝ピレス博士は言います。「血液脳関門の破壊は、血液タンパク質が脳内に侵入することを可能にし、それがさらなる害をもたらすのです。」
新たな創薬ターゲット
この研究の強みの一つは、脳スライスと生きたマウスの両方を用いたことでした。「これはin vitro（試験管内）とin vivo（生体内）のプロジェクトであり、両方が同じ結果を提供しました」とノリス博士は言います。「培養系と生きた生物で同じことを示すことができれば、私たちの結果に対する自信ははるかに高まります。」次に、チームはこのメカニズム、つまり、なぜこの複合体がこれほど多くの問題を引き起こすのかを探求する予定です。
また、臨床的な示唆もあるかもしれません。なぜなら、この研究は、ごく少量のAβ/フィブリノーゲン複合体でさえ、認知症状が現れるずっと前にアルツハイマー病の特徴を引き起こす可能性があることを示唆しているからです。例えば、複合体に曝露されたマウスは、症状が現れる何年も前にヒトでアルツハイマー病を検出するために使用されるバイオマーカー、リン酸化タウ181の上昇も示しました。この結果は、今回の研究がAD進行の最も初期の段階を模倣しており、複合体自体を標的とする早期介入が、病気を遅らせるか、あるいは予防できる可能性を提起しています。
多くのメカニズムがアルツハイマー病に寄与していますが、チームはこの特定の経路がもっと注目されるべきだと考えています。「これは単純な病気ではありません」とシモンエス＝ピレス博士は言います。「他の多くの要因が神経毒性を誘発する可能性があり、私たちはこの複合体形成を阻害することがADを治癒させると提案しているわけでは決してありません。しかし、おそらくこの複合体を標的にすることで、病状の一部が軽減され、他の治療法と組み合わせることでさらに効果的になるかもしれません。」
