ちぎれた手足が、わずか8週間で元通りに生えてくる。そんな驚異的な再生能力を持つ生き物、アホロートル（axolotl、メキシコサラマンダーの一種）。彼らは一体どうやって、失われたのが「腕」なのか「脚」なのか、そしてその「どの部分」なのかを正確に知るのでしょうか？まるでSFのようなこの能力の裏には、細胞が自分の「住所」を記憶し、伝えるための巧妙な分子コードが存在していました。
オーストリアの研究所に所属する日本人研究者らによって、長年の謎だったこの「位置記憶」の仕組みがついに解き明かされました。この発見は、いつか人間の失われた手足を取り戻す夢に繋がるかもしれません。
メキシコシティ周辺の濁った湖に生息し、攻撃的で共食いもする隣人に囲まれたアホロートルは、常に隣人にかじられて手足を失う危険にさらされています。幸いなことに、失われた手足は再生し、わずか8週間で機能するようになります。この偉業を成し遂げるためには、再生する体の部位が、特定の場所に適した正しい構造を再生できるよう、アホロートルの体の中での自身の位置を「知って」いなければなりません。
細胞に自身の場所を伝え、それによって体の部位にアイデンティティを与える、長年探し求められてきたコードが、この度、オーストリア科学アカデミー分子生物工学研究所（IMBA: Institute of Molecular Biotechnology）のサイエンス部門マネージングディレクターであるタナカ エリー博士（Elly Tanaka, PhD）と彼女のグループによって解読されました。2025年5月21日に『Nature』誌に掲載されたこの研究は、細胞がどのようにして自身の位置を「記憶」し、損傷を受けると手足の片側全体に信号を送り、その場所に応じた構造を再生するよう細胞に指示するのかを示しています。
このオープンアクセスの論文は、「Molecular Basis of Positional Memory in Limb Regeneration（四肢再生における位置記憶の分子的基盤）」と題されています。
再生が始まると、前方（親指側）の幹細胞はシグナル因子FGF8を発現し、後方（小指側）の幹細胞はShhを発現します。これら2つのシグナルは互いに強め合い、細胞に成長と再生中の腕のパターン形成を指示します。これはタナカ研究室による以前の発見です。「私たちが知らなかったのは、再生中に手足の両側でFGF8とShhがオンになるのを保証する手がかり、つまり位置情報の根底にあるマスターメカニズムが何であるかということでした」と、本研究の筆頭著者であるオオツキ レオ博士（Leo Otsuki, PhD）は説明します。アホロートルのゲノムは非常に大きく複雑で、他のモデル生物で容易に利用できる遺伝子ツールは、アホロートルには存在しないことがよくあります。近年の分子ツールの進歩によって初めて、科学者たちは再生の根源にあるシグナル伝達の手がかりを体系的に探すことが可能になりました。
位置記憶をコードする多くの手がかり
驚くべきことに、研究者たちは、損傷を受ける前から、手足の前方（親指側）と後方（小指側）の半身で異なる何百もの因子を発見しました。しかし、その中で一つの遺伝子が際立っていました。その名もふさわしいHand2という遺伝子は、後方側でのみ発現し、前方側では全く発現していませんでした。「Hand2は、位置情報の手がかりとして機能するのに適切な場所で発現しているため、私たちの注目を集めました」と大槻博士は言います。発生中および再生中の手足での実験により、損傷後にShhをオンにする上でのHand2の重要な役割が確認され、位置情報を提供する中心的な役割を担っていることが実証されました。
科学者たちは、四肢再生に関する新しいモデルにたどり着きました。それはラジオ放送に似ています。完全に発達した手足では、後方側の細胞だけが低レベルでHand2を発現しています。このHand2の発現が、「小指ゾーンにいる」という細胞の安定した記憶を維持します。損傷を受けると、これらの細胞はHand2の発現をより高いレベルに引き上げ、それがHand2を発現する細胞の一部でShhシグナルをオンにします。Shhシグナル源に近い細胞は後方部分のアイデンティティを持つ細胞として再生し、Shhシグナルから遠い細胞は前方部分の細胞として再生します。手足が完全に再生されると、細胞は再び低レベルでHand2を発現し、次の損傷と再生のサイクルのために、自身の位置の安定した記憶が準備されるのです。これらの発見は、既存の位置記憶シグナルが損傷によってどのように再活性化し、繰り返し正しいパターン形成を誘導するのかを初めて説明できるものです。
組織工学とオルガノイド工学への有望な可能性
タナカ研究室で開発された遺伝子操作と細胞追跡ツールによって可能となったこの発見は、再生分野全体にとって大きなブレークスルーです。「私たちは予想していたよりも柔軟な再生モデルを発見しました。これは本当にエキサイティングです。私たちのモデルは、Shh放送を利用して、細胞を前方のアイデンティティから後方のアイデンティティに切り替えられるはずだと予測していました」とオオツキ博士は説明します。実際に、研究者たちが腕の親指側の細胞を小指側に移植したところ、これらの親指細胞はShh「放送」の範囲内に入ったため、小指細胞のように再生し、振る舞いました。「私たちは前方由来の細胞を再プログラミングし、そのアイデンティティを変えることができたのです。」
細胞のアイデンティティを変更する能力は、組織工学や再生医療において計り知れない可能性を秘めています。この概念――本質的に細胞を「再プログラミング」してその機能を変えること――は、科学者が体内の異なる部分の細胞を変換することを可能にするかもしれません。
「損傷後に残った細胞を変換し、その機能を変えることができることは、再生医療への応用において非常に重要です」とオオツキ博士は指摘します。「それはまた、オルガノイドを扱ったり組織を工学的に作製したりする私たちの能力も高めます。私たちは今、細胞のアイデンティティを変換し、その再生能力を変えることができるシグナルを知っています。そのようなシグナルを利用することで、細胞を通常の生物学的限界を超えさせることができるかもしれません。」これにより、細胞に全く新しい役割を担わせることが可能になるかもしれず、医療革新にとって刺激的な展望です。
アホロートルが四肢再生にHand2-Shhシグナル伝達回路を利用しているという発見は、特に有望です。「これらの同じ遺伝子はヒトにも存在し、アホロートルが成体期にこの回路を再利用して手足を再生するという事実はエキサイティングです。もし同様の記憶がヒトの手足にも存在するなら、科学者たちはいつかそれらを標的にして新たな再生能力を解き放つことができるかもしれません」とタナカ博士は言います。
さらに、この遺伝子を通常は活性化していない領域、例えば手足の前方半分で発現させることにより、細胞に一から手足の形成を開始するよう指示できる可能性があります。「この発見は、アホロートルモデルからの他の知見と共にHand2の発現を利用することで、最終的には哺乳類で手足を再生できるようになるかもしれないという楽観的な見方を後押しします」とタナカ博士は付け加えます。
「このような進歩は、再生医療の分野に希望をもたらすものです。」
[News release] [Nature article] [Nature News and Views abstract]
