臨床試験の失敗が科学的なブレークスルーにつながることは、そうそうあることではない。英国で癌免疫療法の試験中に患者に副作用が現れ始めたとき、ラホヤ免疫学研究所（LJI）癌免疫療法センターとリバプール大学の研究者は、データを遡り、患者のサンプルを使って何が問題だったかを調べた。この研究成果は、2022年5月4日にNature誌に掲載され、多くの免疫療法がなぜ危険な副作用を引き起こすのかについて重要な手がかりを与え、固形癌患者を治療するためのより良い戦略を指し示している。
「この研究は、初期段階の臨床試験から学ぶことの重要性を示している」と、ラホヤ免疫学研究所（LJI）の非常勤教授であるクリスチャン・H・オッテンスマイヤー博士と教授であるパンジュランガン・ビジャヤナンド博士は語っている。
免疫療法の成功は限られている
ビジャヤナンド博士とオッテンスマイヤー博士はともに科学者であり、オッテンスマイヤー博士は固形腫瘍患者を治療する腫瘍学者である。この10年間で、博士は免疫療法の進歩のおかげで、より多くの患者が成功するのを目の当たりにしてきた。
「癌治療の世界では、免疫療法は治療に対する考え方に革命をもたらした。転移があっても免疫療法を行い、3年後には癌が治ったと伝えて別れることができるのだ。これは驚異的な変化だ。」とオッテンスマイヤー博士は言う。
残念ながら、免疫療法を受けた固形癌患者のうち、長期寛解に至るのは20～30％程度に過ぎない。免疫療法を行っても変化が見られない人もいるが、治療中に肺や腸、さらには皮膚に深刻な問題が発生する人もいる。これらの副作用は衰弱させ、命にかかわることさえあり、これらの患者は免疫療法を中止せざるを得なくなる。
臨床試験から得た重要な教訓
LJIとリバプール大学の研究者は、頭頸部癌患者を対象とした英国での最近の臨床試験で得られたサンプルを使って研究を行った。この患者には、PI3Kδ阻害剤と呼ばれる経口癌免疫療法が投与された。当時、PI3Kδ阻害剤はB細胞リンパ腫に有効であることが証明されていたが、固形癌ではまだ試験されていなかった。
PI3Kδ阻害剤は、癌免疫療法の分野では新しい薬だが、「制御性」T細胞（Treg）を阻害する作用が期待されている。Tregは通常、エフェクターT細胞と呼ばれる他のT細胞が体内の組織を標的にするのを阻止しようとする。腫瘍学者は、腫瘍内のTregを抑制することで、エフェクターT細胞が自由になり、癌を殺すCD8+T細胞を生成できるようにする。
「Tregのブレーキを外すことができる経口錠剤は、腫瘍医にとって大きな財産になる」とビジャヤナンド博士は言う。しかし、残念なことに、21人の患者のうち12人は、大腸炎と呼ばれる大腸の炎症が生じたため、早期に治療を中止せざるを得なかった。「この薬に毒性はないと思っていたのに、なぜこんなことになったのか」とビジャヤナンド博士は言う。
LJI講師のサイモン・エシュバイル博士は、PI3Kδ阻害剤治療がこれらの患者の免疫細胞にどのような影響を及ぼすのかを、過去にさかのぼって正確に調べるための取り組みを率先して行った。彼は、シングルセルゲノムシーケンスを用いて、PI3Kδ阻害剤が腫瘍内で腫瘍と闘うT細胞を増やす過程で、特定のTreg細胞サブセットが結腸を保護するのを阻害していることを明らかにした。Tregが働かないと、Th17細胞やTc17細胞と呼ばれる病原性T細胞が侵入し、炎症と大腸炎を引き起こす。
癌試験患者が必要以上に多くのPI3Kδ阻害剤を投与され、免疫療法によって腸内の免疫細胞の微妙な構成のバランスが崩れたことは明らかだった。
今回の研究で見られた毒性を引き起こす経路は、同様のTreg細胞を保有する他の臓器や、抗CTLA-4などのTreg細胞標的の免疫療法に広く適用できるかもしれないと、エシュバイル博士は述べている。
新しい投与戦略が命を救うかもしれない
研究チームは、間欠的投与が、抗腫瘍免疫の持続性と毒性の低減を両立させる有効な治療戦略となり得ることを明らかにした。この研究者らは現在、この間欠的投与法をヒトで検証するためのヒト臨床試験を計画中である。
LJI教授兼最高科学責任者のミッチェル・クローネンバーグ博士は、「この研究は、臨床研究からマウス研究に移行して、これらの患者における毒性の背後にあるものを確認できる方法を示している」と述べている。
B細胞リンパ腫の臨床試験で毒性がないことをどう説明するか？エシュバイル博士によれば、これまでの研究では、リンパ腫患者はいくつかの治療を受けており、全体的に免疫力が低下した状態であったという。つまり、リンパ腫患者はPI3Kδ阻害によって、同じ種類の、あるいは同じ大きさの免疫反応を示さなかったということだ。一方、頭頸部癌の患者らは、治療を受けていない。そのため、免疫関連の有害事象はより早く、より顕著であった。
全体として、この新しい研究は、個別化治療だけでなく、個別化治療の用量とスケジュールの研究の重要性を示している。
オッテンスマイヤー博士が説明するように、10年前の医師は1種類の免疫療法しか提供できなかったのだ。患者に効くか効かないかのどちらかだった。現在では、医師が選択できる免疫療法のライブラリーは急速に増えている。
ビジャヤナンド博士とオッテンスマイヤー博士は、シングルセルゲノムシーケンスツールを用いて、個々の患者にどの治療法の組み合わせが最も効果的か、またこれらの治療法を行うのに最も適した時期を決定した最初の研究者の一人である。2021年のNature Immunology誌の研究において、二人は、特定の順番で免疫療法を行うことの潜在的な重要性を示した。この論文は「間欠的なPI3Kδ阻害による抗腫瘍免疫の持続とirAEsの抑制（Intermittent PI3Kδ Inhibition Sustains Anti-Tumor Immunity and Curbs irAEs）」と題されている。
ビジャヤナンド博士は、「臨床試験をうまくデザインして、高度なゲノム解析を適用すれば、多くのことを学ぶことができる。何が起きているのかを把握し、患者のもとに戻ることができるのだ」と述べている。
彼らのミッションは、高度な技術を持つ国際的な協力チームなしには実現しなかっただろう。「この研究は、並外れた共同作業だった。腫瘍医、外科医、研究用看護師、患者、そして科学者が、協力して取り組んでいるのだ。」とオッテンスマイヤー博士は述べている。
ラホヤ免疫学研究所について
ラホヤ免疫学研究所（LJI）は、免疫系の複雑さとパワーを理解し、その知識を人々の健康増進と様々な疾患の予防に役立てることを目的としている。1988年に独立した非営利の研究機関として設立されて以来、「病気のない生活」という目標に向けて、数々の進歩を遂げてきた。
