病気の引き金「ミトコンドリアDNAの損傷」を未然に防ぐ！画期的な分子ツールが開発される

カリフォルニア大学リバーサイド校（UC Riverside）で開発されたこの新しい分子に関する研究は、2025年7月15日にドイツ化学会誌Angewandte Chemie International Editionに掲載されました。この研究が焦点を当てたのは、細胞の核に収められているDNAとは別に存在するミトコンドリアDNAです。核のDNAが遺伝コードの大部分を保持しているのに対し、ミトコンドリアはエネルギー生産を含む細胞機能に不可欠な、それ自身の小さなゲノムを持っています。このオープンアクセスの論文のタイトルは、「Mitochondria-Targeting Abasic Site-Reactive Probe (mTAP) Enables the Manipulation of Mitochondrial DNA Levels（ミトコンドリアを標的とするアベイシック部位反応性プローブ（mTAP）によるミトコンドリアDNAレベルの操作）」です。

ミトコンドリアDNAは、1つの細胞内に多数のコピーが存在しますが、損傷が起こると、修復されるよりも分解されてしまうことがよくあります。この分解が放置されると、組織の機能が損なわれ、炎症を引き起こす可能性があります。

研究者たちは、損傷したmtDNAの部位に結合し、その分解につながる酵素の働きをブロックする化学プローブを開発しました。このアプローチは、損傷を「修復」するのではなく、mtDNAの「損失」を減らすことを目的としています。

「細胞内にはすでに修復を試みる経路が存在します」と、このプロジェクトを率いたカリフォルニア大学リバーサイド校の化学准教授、リンリン・ジャオ博士（Linlin Zhao, PhD）は言います。「しかし、ミトコンドリア内にはmtDNA分子が冗長的に存在するため、修復よりも分解の方が頻繁に起こります。私たちの戦略は、損失が問題になる前にそれを食い止めることなのです。」

この新しい分子は、2つの重要な要素で構成されています。一つは、損傷したDNAを認識して結合する部分、もう一つは、その分子をミトコンドリアに特異的に送り届け、核のDNAには影響を与えないようにする部分です。

「私は化学合成の専門知識と、ジャオ研究室のDNA修復およびミトコンドリアに関する豊富な経験を組み合わせることで、この分子を設計しました」と、ジャオ研究室の博士研究員で、この研究の筆頭著者であるアナル・ジャナ博士（Anal Jana, PhD）は語ります。

実験室での試験や生きた細胞を用いた研究において、このプローブは、加工食品や水、タバコの煙に含まれる一般的な環境汚染物質であるニトロソアミンなどの有害化学物質への曝露を模倣した人為的な損傷の後、mtDNAの損失を大幅に減少させました。プローブ分子で処理された細胞では、mtDNAのレベルがより高く維持されており、これは心臓や脳といった脆弱な組織でエネルギー生産を維持するために極めて重要である可能性があります。

mtDNAの損失は、多臓器ミトコンドリア枯渇症候群から、糖尿病、アルツハイマー病、関節炎、炎症性腸疾患といった慢性炎症性疾患まで、幅広い病気との関連が指摘されつつあります。mtDNAの断片がミトコンドリアから細胞の他の部分に漏れ出すと、それらが免疫応答を活性化する危険信号として働くことがあるのです。

「もし私たちがDNAをミトコンドリアの内部に留めておくことができれば、炎症を引き起こす下流のシグナルを防ぐことができるかもしれません」とジャオ博士は述べています。

重要なことに、研究チームは、保護されたDNAが化学的に標識されているにもかかわらず、機能性を維持していることを発見しました。「かさばる化学物質を付加すると、DNAが正しく機能しなくなるかもしれないと考えていました」とジャオ博士は言います。「しかし驚いたことに、それは細胞がDNAをRNAに、そしてタンパク質へと変換するプロセスである転写をサポートすることができたのです。これは治療応用の扉を開くものです。」

このプロジェクトは、mtDNAのプロセシングを制御する細胞メカニズムに関する2年以上にわたる研究に基づいています。臨床的な可能性を探るにはさらなる研究が必要ですが、この新しい分子は発想の転換（パラダイムシフト）を意味します。

「これは単なる修復ではなく、予防への化学的アプローチです」とジャオ博士は語ります。「ストレス下でゲノムを防御する方法についての、これは新しい考え方なのです。」

[News release] [Angewandte Chemie International Edition article]