血液脳関門（BBB : blood-brain barrier）は循環系と脳脊髄液を隔てる選択的を有する膜で、医薬品のほとんどはこのBBBを通過することが出来ない。しかし、動物の毒液中にある特定のペプチドはBBBを通過して損傷を与えることがある。そこで現在、蜂毒ペプチドであるアパミン（apamin）に基づいた薬剤BBB通過戦略に注目する研究グループがある。
この研究は4月2日に開催された第253回全米科学会（ACS : the American Chemical Society）の全国総会（2017年）で発表された。世界最大の科学会であるACSは、サンフランシスコで4月2日から4月6日まで開催され、14,000件以上の多種多様な科学分野におけるプレゼンテーションが行われた。
スペイン・バルセロナのInstitute for Research in Biomedicine のErnest Giralt博士はこう語る。
「一部の動物の毒は中枢神経系にダメージを与えるため、これらはBBBを通過する能力をもち、薬を運ぶ役割も担えるのではないかと考えたのです。」
アパミンはミツバチに刺されたヒトの中枢神経系に蓄積することが知られているが、アパミンペプチド自体を使用する事に関してはいくつかの欠点が存在した。
「毒性があるため、アパミンを直接使用することができないことを私たちは知っていました。しかし、毒性の起源もよくわかっていたので、毒性のみ排除しつつトランスポーターとしての機能は失わないようアパミンを改変することが出来るかもしれないと考えたのです。」と、Giralt博士は説明する。
アパミンの毒性は、神経細胞中のカリウムチャネルとの相互作用に起因する。陽電気を帯びたアパミン分子基はカリウムイオンを模倣し、結合するとカリウムチャネルを遮断する。毒性を排除するために、Giralt博士率いる研究チームは陽電気を帯びたケミカルアンカーを除去した。これは本来チャンネルにアパミンを付加させる働きを担うものである。その後、分子がBBBを通過できるかどうかを調べた。
「この改変により、アパミンのBBBを通過する能力を損なうことなく毒性のみ著しく減少することが出来ました。これは大いに期待できます。」とGiralt博士は語る。
次に、研究者らは副作用を減らすための分子操作にとりかかった。分子を小さくして、免疫系を刺激しないようにするのだ。複数のアパミン版の作成の後、Mini-Ap4という有望なバージョンの作成に成功した。
「この分子版が元のアパミンのBBB通過能力を上回ったことには正直驚きました。」とGiralt博士は語る。さらに、Mini-Ap4は動物モデルにおいて強力な免疫系応答を誘発しなかった。これは薬物設計において大変重要な要素である。
開発途中のBBBシャトルは他にもあるが、それらの多くは線状ペプチドに基づいたものである。これは薬が脳に到達する前にプロテアーゼによって分解される可能性がある。
「我々のペプチドは環状または環状構造であるため、プロテアーゼに対して完全な抵抗性を持ちます。これほど強いものはないでしょう。」とGiralt博士は説明する。
これら初期研究の後、GiraltチームはMini-Ap4を用いて二つの異なるシャトル戦略をテストします。一つ目はMini-Ap4を化学結合でタンパク質に取り付けるだけのもので、BBBを介して運搬可能かどうかを確認する。二つ目のアプローチは、ナノ粒子に薬物を満たし、それを大量のMini-Ap4分子でコーティングすることでBBB通過を補助するものである。これらの戦略はヒト細胞およびマウスで実験される。
予備研究ではこのアパミン版に二つのコンフォメーションがあることが発見されている。どちらが生物学的に活性であるかを決定するため、研究チームは核磁気共鳴分光法を用いて調べている。
「その知識があれば、より良いアナログを設計することができます。」ミツバチアレルギーのある人でもおそらくMini-Ap4にアレルギーは起こさないだろう、とGiralt博士は説明するが、それを確定するには更なる研究が必要である。
原著へのリンクは英語版をご覧ください
Scientists Use Modified Bee Venom to Shuttle Drugs Across Blood-Brain Barrier into Brain
