癌パスウェイへの共通の鍵を発見：p53の新規調節因子PIPK1-αが同定された。

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これまで突然変異したタンパク質p53が、さまざまな癌の発症において重要な因子であり、一方でその変異していない形態は、癌から保護することが知られてきた。 これらの対立する特質により、p53タンパク質およびそれをコードする遺伝子は生物学において最も研究されている対象の一つだが、その安定性および機能を支配する分子機構はまだ完全には理解されていない。

ウィスコンシン大学マディソン校（UW-Madison）の癌研究者であるRichard A. Anderson博士とウィスコンシン大学医学部のVincent Cryns医師らの研究チームは、重要なタンパク質の予想外の調節因子の発見を報告し、それを標的とする薬物の開発へ扉を開いた。2019年3月18日にNature Cell Biologyに掲載されたこの論文は、「核ホスホイノシチドキナーゼ複合体がp53を調節する（A Nuclear Phosphoinositide Kinase Complex Regulates p53.）」と題されている。

「ローマ神話の出入り口と扉の守護神ヤヌスの様に、p53には2つの面がある。p53遺伝子は癌において最も頻繁に変異する遺伝子であり、そして変異すると、それはその機能を腫瘍抑制因子から癌遺伝子の大部分を駆動する癌遺伝子に変える。」とAnderson博士は述べた。

Anderson博士によると、通常p53タンパク質は「ゲノムの保護者」として働き、紫外線、化学物質、その他の方法で損傷を受けたDNAの修復を開始し、腫瘍の増殖を防ぐ。 しかし、変異するとタンパク質は悪事を働くようになり、未変異のタンパク質よりも安定して豊富になり、細胞の核に蓄積して癌を引き起こす。
ウィスコンシン大学の研究チームで、Suyong Choi博士とMo Chen博士がこの安定性を推進する新しいメカニズムを発見した。 この原因はPIPK1-αと呼ばれる酵素であり、その脂質メッセンジャーはPIP2として知られており、p53の主な調節因子として振る舞うらしい。

UWチームは、細胞がストレスを受けると、DNA損傷やその他の方法でPIPK1-α酵素がp53と結合してPIP2を生成することを明らかにした。PIP2はそれに強く結合し、p53と小型ヒートショックタンパク質として知られる分子との相互作用を促進する。 これはタンパク質複合体を安定化させ、トリプルネガティブ乳がんなどの悪性癌を含む癌のステージを設定する。

「小さなヒートショックタンパク質はタンパク質の安定化に非常に優れている。 変異型p53へのそれらの結合はその癌促進作用を助長する可能性が高い」と、UW医科大学保健医療学部医学教授でヒートショックタンパク質の専門家であるCryns博士は述べている。
研究者らはまた、この新しい研究でPIP2酵素パスウェイが破壊されると、変異型p53は蓄積せず損傷を引き起こすことを示した。
「変異型p53を排除することができれば、p53によって引き起こされる癌を排除することができるかもしれない。」とAnderson博士は語った。

研究者らは現在、p53変異を抱える腫瘍の治療に使用できる、PIPK1-α酵素（キナーゼ）の阻害剤を積極的に探している。
「p53は癌において最も一般的に変異する遺伝子の1つだが、p53を特異的に標的とする薬物はまだない。この新しい分子複合体の発見は、p53に結合するキナーゼまたは他の分子をブロックすることを含む、破壊のためにp53を標的とするためのいくつかの異なる方法を示している。」とCryns博士は語った。
Anderson博士は、触媒酵素とPIP2は、変異型p53が損傷を与える細胞核内部ではなく、通常、細胞膜によく見られ、最も豊富に存在するため、この発見には少し戸惑ったという。「この脂質パスウェイは奇妙だ。脂質は膜の中にあると考えられており、これは細胞膜の中にはない。」と彼は述べている。

写真
この顕微鏡写真では、多くの癌に共通しているタンパク質p53の分子経路が明らかにされている。 p53-PIP2複合体は赤色で、DNAは青色で、そして細胞核膜は緑色で示されている。 p53-PIP2パスウエイを解明することは新しい治療法につながるかもしれない。(Credit: Richard A. Anderson/UW-Madison).

【BioQuick News:University of Wisconsin-Madison Team Finds Key to Common Cancer Pathway-- Novel Regulators of p53 Identified; Discovery Related to “Guardian of the Genome” Protein Could Unlock New Therapies】

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