自閉症の新たな原因解明！CPEB4タンパク質の欠損が神経発達に及ぼす影響とは？

このオープンアクセス論文は、「Mis-Splicing of a Neuronal Microexon Promotes CPEB4 Aggregation in ASD」（神経微小エクソンのスプライシング異常がCPEB4の凝集を促進し、自閉症に関与する）と題されています。

分子コンデンセートと遺伝子発現の調節

CPEB4タンパク質の微小エクソンを含む領域は、明確な三次元構造を持たないという特徴があります。このような無秩序な構造を持つタンパク質は、「コンデンセート」と呼ばれる細胞内の液滴状構造を形成することができます。

これらのコンデンセートは、mRNA（メッセンジャーRNA）を一時的に蓄える役割を持ち、細胞のシグナルに応じて動的に組み立て・分解されることで遺伝子発現を調節します。

「本研究では、この神経微小エクソンがCPEB4のコンデンセートの安定性と動的挙動の維持に不可欠であることを発見しました。この微小エクソンが欠損すると、コンデンセートの動的な調節が失われ、異常な凝集体が形成されるのです」と、サルバテリャ博士は述べています。

この異常な凝集は、蓄えられていたmRNAの適切な放出を阻害し、神経発達に必要なタンパク質の産生を大幅に低下させる原因となります。特に、このmRNAの中には自閉症に関連する多くの遺伝子が含まれていることが確認されています。

神経発達への影響

脳の発達過程における遺伝子発現の適切な制御は極めて重要です。CPEB4のコンデンセートが正常に機能しないと、神経細胞の成長やシナプスの形成に支障をきたし、それが自閉症の症状として現れる可能性があります。

本研究の結果は、特発性自閉症の多様性と複雑さを説明する新たなメカニズムを示唆しています。自閉症スペクトラム障害は、個々の症状の現れ方や重症度が大きく異なりますが、その背景にはこのような分子レベルの変異が関与している可能性があるのです。

「本研究の結果は、わずかな微小エクソンの欠損が、神経発達に深刻な影響を及ぼすことを示唆しています。これは、特定の遺伝子変異を持たない個体でも自閉症を発症する可能性がある理由を説明する一助となるでしょう」と、研究の筆頭著者であるIRB Barcelonaのカルラ・ガルシア＝カバウ博士とアンナ・バルトメウ博士は述べています。

さらに、神経細胞のコンデンセートの可塑性（柔軟性）が加齢とともに低下することも明らかになっており、この現象が神経変性疾患の発症に関与する可能性も示唆されています。

未来の治療法への可能性

研究の中で特に注目すべき点は、微小エクソン4が「トランス（in trans）」の形で機能する可能性があるという発見です。

これは、細胞内にこの短いアミノ酸配列を導入することで、CPEB4の機能を部分的に回復させ、自閉症の症状を緩和できる可能性があることを示しています。

「まだ探索段階ではありますが、この発見はCPEB4の機能を回復させる新たな治療法への道を示唆するものです」と、メンデス博士は述べています。ただし、動物モデルを用いた試験や技術的な課題の克服が必要であり、実際の治療法としての確立には時間を要するとのことです。

学際的研究と今後の展望

本研究は、生化学・細胞生物学・生物物理学・神経科学といった複数の分野を融合させた学際的研究の成果です。

「この研究は、異なる分野の研究者が協力することで、複雑な疾患の理解が飛躍的に進むことを示しています」と、サルバテリャ博士は述べています。「私たちは今後もこのメカニズムの詳細を探求し、発見を自閉症の治療へとつなげることを目指します。」

この研究は、特発性自閉症の分子メカニズムの理解を大きく前進させただけでなく、遺伝子調節の重要性を再認識させるものとなりました。

[News release] [Nature article]