正常細胞中の線維芽活性化タンパク質 (FAP) の阻害で膵がん抑制も可能と証明

膵臓がんは致命的であり､生存期間中央値は6か月未満である｡また､診断後5年生存する膵臓がん患者は20人に1人しかいない｡そのように致命的な原因はこのがんの狡猾さにある｡がん細胞は身体の奥深くに隠れており､がんが他の器官に広がってしまう末期になるまでどんな症状も示さないのである｡

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University of Pennsylvaniaが中心になって行った研究チームの研究により､将来的には奥深く隠れている転移性がん患部でさえも根こそぎしてしまう治療法の有望な標的が示されている｡研究チームが膵臓がんのマウスでこのタンパク質をエンコードしている遺伝子を削除したところ､マウスは長生きし､他の器官へのがん転移が減ったとしている｡
 
University of Pennsylvania, School of Veterinary MedicineのChair of the Department of Biomedical Scienceで､論文の首席著者を務めたDr. Ellen Puréは､｢このタンパク質を標的にすることで原発腫瘍に大きな変化があるものと期待していた｡確かに原発腫瘍の進行に遅れは出たが､もっと大きな変化は転移にあった｡このタンパク質はドラッガブルな標的のように見えており､今後さらにフォローアップ研究を続けることで患者に役立つ新薬に結びつく可能性がある｣と述べている｡

Dr. Puréは､Penn VetのAlbert Lo､Elizabeth L. Buza､Rachel Blomberg､Priya Govindaraju､Diana Avery､James Monslow各Dr.､Taipei Veterans General HospitalおよびNational Yang-Ming University School of Medicine所属のDr. Chung-Pin Li､TaipeiのAcademia Sinica Genomics Research Center所属のDr. Michael Hsiaoらと共同研究を進めた｡その研究結果は2017年10月5日付のジャーナル､｢Clinical Investigation Insight｣オンライン版に掲載されている｡このオープンアクセス論文は､｢Fibroblast Activation Protein Augments Progression and Metastasis of Pancreatic Ductal Adenocarcinoma (線維芽活性化タンパク質が膵管腺がんの進行と転移を増大させる)｣と題されている｡
 
Dr. Puréと同僚の研究チームは､がん生物学について理解を深め､医薬の可能性を広げていくため､研究の分野も､分離したがん細胞の研究からがん細胞と周辺正常細胞との間の相互作用の全容まで昨今ますます広がってきている｡いわゆる｢腫瘍微環境｣の研究から､腫瘍を取り囲んでいる一見｢正常な｣ストローマ細胞と呼ばれる組織も､様々な因子によって､がんの成長を阻害したり､許したり､さらには促進することさえあることが明らかになってきた｡

間質は、がんが増殖する「土壌」と呼ばれることもあります。適切な条件は、腫瘍の成長を可能にするか、またはそれを根絶することを妨げる。
「腫瘍細胞を採取して正常な間質に置くと、典型的には腫瘍の増殖を抑制する」と、新生細胞を制御不能にして最終的に転移させるためには、間質性が必要です。

間質が腫瘍許容性であるか否かには多くの要素が寄与するが、重要であることが示されているものは組織の密度および剛性である。間質は腫瘍細胞に保持され、一方ではそれらの増殖を妨げるが、他方では、再編成され、密に詰まったまたは密度の高い間質は腫瘍増殖を促進し、免疫細胞または薬物が腫瘍自体に達するのを困難にする。

腫瘍微小環境の役割に関する以前の研究で、Dr.Puréらは、線維芽細胞活性化タンパク質（FAP）と呼ばれるタンパク質分裂酵素である間質の物理的性質を形成する役割を果たすタンパク質を発見しました。研究者らは、2016年の刊行物において、中程度の大きさのコラーゲンを分解可能な断片に切断することによって、この酵素が間質細胞外マトリックスの主要成分であるコラーゲンを消化することを実証した。間質のこのFAP依存性代謝回転は、腫瘍増殖を増強する。チームが肺および大腸癌のマウスモデルにおいてFAPを欠失または阻害すると、マトリックス材料の蓄積をもたらし、消化されていないコラーゲンが腫瘍を抑制し、適切な血液供給を受けないために腫瘍増殖を阻害した。
「コラーゲンは、腫瘍の微小環境の中でもっと理解しなければならないものです。」とDr.Puréは言いました。 「現在のコラーゲンの量だけだと多くの人が考えていますが、それは複雑であり、建築と構造が重要な役割を果たすことを示しています。
現在の研究では、FAPを調節することが原発腫瘍の成長を阻害するかどうか、そして重要なことに、他の器官組織を作る際に役割を果たすかどうかを調べるために、結合組織によって支配される腫瘍型である膵臓癌転移病変の影響をより受けやすい。
第1に、研究者らは、ヒト患者由来の組織試料を調べ、FAPレベルが予後と相関することを見出した。それらの間質細胞における高レベルのFAP発現を有する患者は、より低いFAPレベルを有する患者と比較して、より短い生存期間を有した。
膵臓癌のマウスモデルにおいて、FAP発現を無効にすると、疾患の発症が5週間遅れ、動物の全生存期間が36日延長された。
FAPが疾患の経過にどのように影響を与えたかを調べると、FAPが枯渇した腫瘍は壊死の徴候、細胞死の一形態、白血球の浸潤の徴候が多く、FAPは通常、腫瘍を制御する。
おそらく、FAPの発現を廃止することのより重要な効果は、膵臓から他の器官への癌の広がりを減少させることであった。
「転移を促進するためにFAPが重要であることを我々が示したのはこれが初めてです。 「FAPを薬物で標的化することにより、腫瘍細胞を受け入れる準備が整っていないことがわかっている遠位組織を治療することによって、がんの広がりを遅らせることができます。これは、転移前のニッチを治療することと呼ばれる現象です。希望。
今後の研究では、Puré博士のグループは、FAPのどの面が病気の進行を促進するのかを絞り込んでいきます。そのタンパク質切断活性の阻害剤は既に存在しているため、癌を引き起こす役割を担っていることが判明すれば、ヒト療法への道が魅力的になるかもしれません。

【BioQuick News：Blocking Fibroblast Activation Protein (FAP) in Normal Cells May Impede Pancreatic Cancer, Penn Vet Team Shows】

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