これまでで最大規模のうつ病の遺伝子解析（2021年5月27日現在）において、米国退役軍人局（VA）の研究者は、うつ病のリスクを高める多くの新しい遺伝子変異を特定した。この画期的な研究は、研究者がうつ病の生物学的基盤をより深く理解するのに役立ち、より良い薬物治療につながる可能性がある。本研究では、VAのミリオンベテランプログラム（MVP）の参加者30万人以上と、23andMeを含む他のバイオバンクの100万人以上の被験者の遺伝子データを使用した。このような大規模な参加者プールにより、研究者らは、これまで知られていなかったうつ病の遺伝的リスクの傾向を見出すことができた。
共同研究者のJoel Gelernter博士（VA Connecticut Healthcare Systemおよびイェール大学医学部の研究者）は、今回の研究結果の意義について次のように述べている。「今回の研究では、うつ病の遺伝子構造について、これまで知られていなかった部分が明らかになった。「今回の研究により、うつ病の遺伝子構造がこれまで知られていなかったことが明らかになった。これにより、ゲノムの新たな領域を対象とした研究が可能になり、この情報をもとに、現在他の適応症で承認されている薬剤をうつ病の治療に再利用することができる」と述べている。
この研究成果は、Nature Neuroscienceの2021年5月27日号に掲載された。この論文は「百万人の退役軍人プログラムにおける両祖性うつ病GWASと120万人以上のメタアナリシスが新たな治療の方向性を示す（Bi-Ancestral Depression GWAS in the Million Veteran Program and Meta-Analysis in >1.2 Million Individuals Highlight New Therapeutic Directions ）」と題されている。
大うつ病性障害は、最も一般的な精神疾患だ。米国では人口の約20％がうつ病を患っている。全世界では3億人以上、世界人口の4％がうつ病を患っている。米国の退役軍人の場合、その割合は11％だ。
これまでの研究で、うつ病のリスクには遺伝が大きく関わっていることがわかっている。そこで、米国退役軍人の研究者らは、どのような遺伝子が関与しているかを正確に把握するために、大規模なデータを集めてゲノムワイド関連解析（GWAS）を実施した。GWASとは、多くの人のゲノムコードを比較して、特定の症状を持つ人がどのような遺伝子変異を持つ傾向があるかを調べるものだ。このプロジェクトは、100万人以上の参加者を得た初めてのうつ病のゲノム研究だ。
研究者らはまず、ヨーロッパ人の祖先をもつ25万人以上のMVP参加者のゲノムを解析した。その結果を、UK Biobank、FinnGen、23andMeといった他のバイオバンクでの解析結果と比較した。他のバイオバンクでは、さらに被験者を追加し、合計120万人以上の参加者を対象とした研究を行った。
今回の解析では、うつ病のリスクに関与する178の遺伝子座が明らかになった。その中には、これまでの研究では検出されなかった77の遺伝子座が含まれていた。
また、この178箇所には、うつ病のリスクに影響を与えると思われる一塩基多型（SNP）が223個確認された。SNPとは、1つのDNA塩基の特定の変異のことだ。
また、MVPデータベースに登録されているアフリカ系退役軍人約6万人のゲノムを調べた。その結果、ヨーロッパ人の祖先グループで確認されたSNPのうち125個（61％）が、アフリカ人の祖先グループのうつ病リスクに直接影響を与えていることがわかった。
研究チームは、この結果を検証するために、民間の遺伝子検査会社である23andMe社の130万の追加サンプルと照合した。このチェックにより、最初の分析結果が確認された。このような大規模なデータベースを組み合わせることで、研究者らはより広範で正確な結論を導き出すことができた。
共同研究者であるVA Connecticut Healthcare SystemとYale University School of MedicineのDaniel Levey博士は、「GWASのあまり評価されていない要素の1つは、調査結果がどれだけ再現性があるかということだ。今回、十分な検出力が得られたことで、異なるグループの研究結果に大きな一貫性が見られるようになった。この一貫性が、治療法の改善につながる新たな発見のための安定した基盤となることを期待している」と述べている。さらに解析を進めると、他の研究でも示唆されているように、うつ病と他のいくつかの精神疾患との間に遺伝的な重複があることがわかった。うつ病は、不安障害やPTSD、さらには危険行動や大麻使用障害などと遺伝的なリスク要因を共有していることが明らかになった。
今回の研究成果は、うつ病を治療するための新しい薬物療法の特定に利用できる可能性があるという。どのような遺伝子がうつ病に関与しているかを明らかにすることで、研究者らは、これらの遺伝子に作用することが知られている既存の薬剤を再利用できるかもしれない。例えば、筋萎縮性側索硬化症（ALS）の治療薬であるリルゾールは、うつ病の治療に役立つ可能性がある。この薬は、MVPの研究で特定された遺伝子の1つに作用する。
Gelernter博士は、MVPがどのようにして今回のような画期的な研究を可能にしているのかを説明した。「MVPのもう一つのユニークな価値は、ヨーロッパ人以外の集団を研究できることだ。アフリカ系の被験者では、ヨーロッパ系の被験者ほど多くの遺伝子を見つけることはできなかったが、良いスタートを切ることができた。この結果は、今後のメタアナリシスの取り組みに大きな価値をもたらすだろう」「これはMVPの重要な利点だ」「これらの結果は、うつ病がどのように作用するか、また誰が最もリスクを負うのかについての理解を大きく深めるものだ。この研究は、うつ病の遺伝的構造に光を当て、複雑な精神特性の相互関係について新たな知見を与えるものだ」と研究者は説明している。
百万人の退役軍人プログラムは、遺伝子、生活習慣、軍隊での暴露が健康や病気にどのように影響するかを知ることを目的とした、米バージニア州の国立研究プログラムだ。2021年5月現在、約84万人の退役軍人がMVPに志願している。
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