脂肪組織がCOVID-19の悪化に重要な役割を果たすという仮説

脂肪組織が COVID-19 の悪化に重要な役割を果たすという証拠が増えている。調査中の理論の1つは、脂肪細胞（adipocytes）がSARS-CoV-2の貯蔵庫として機能し、肥満または太りすぎの人のウイルス量を増加させるというものだ。科学者らはまた、感染中に脂肪細胞が血流中に放出され、生体内のウイルスによって引き起こされる炎症反応を促進すると考えている。これらの仮説は、ブラジルのサンパウロ大学医学部（FM-USP）臨床外科の教授 Marilia Cerqueira Leite Seelaender博士の調整の下調査されており、英国オックスフォード大学の教授であり、2019年のノーベル生理学・医学賞（「細胞が酸素の利用可能性をどのように感知して適応するかを発見したこと」）の受賞者の1人であるPeter Ratcliffe 医学博士が協力している。

「敗血症に似た全身性炎症を引き起こすサイトカインストームは、一部の重症COVID-19患者で発生する。これらの炎症性因子は脂肪組織に由来すると考えられます。脂肪細胞が増殖しすぎると、体全体に炎症を引き起こす可能性があることが示されている。」とSeelaender博士は語った。

FM-USPのグループは、COVID-19で死亡した人々の剖検から得られた脂肪組織と、虫垂炎またはウイルス感染とは関係のないその他の理由で大学病院で緊急手術を受けなければならなかったSARS-CoV-2に感染した患者から得られた脂肪組織のサンプルを分析した。予備的な結果により、ウイルスは脂肪細胞に見られることが確認された。脂肪細胞の膜には、ウイルスがヒト細胞に侵入するために使用する主要な受容体であるACE-2が豊富に含まれている。
この研究者らは、ウイルスが脂肪細胞に侵入すると、脂肪細胞内で複製するのに十分な時間そこにとどまることができるかをまだ確認していない。「（腹部の深部と内臓の周りにある）内臓脂肪細胞は、皮下脂肪組織よりもはるかに多くのACE2を持っていることは注目に値する」とSeelaender博士は述べた。「さらに、それらははるかに炎症性だ。その結果、COVID-19に関する限り、内臓肥満はさらに有害になる傾向がある。」

エクソソーム分泌と低酸素症
予備調査結果はまた、感染した人々の脂肪組織におけるエクソソーム分泌パターンの変化を明らかにした。エクソソーム（画像の黄色い矢印で強調表示されているが、以下で詳しく説明する）は、細胞から血流に放出され、タンパク質や他の種類のシグナル伝達分子、およびRNA のような情報分子を含む、小さな気泡に匹敵する細胞小胞だ。これは、体が環境の変化に適応するときに、異なる組織間で情報が交換されるメカニズムの1つだ。

FM-USPグループが実施した研究の目的には、SARS-CoV-2による感染により、脂肪細胞が炎症性因子を含むより多くのエクソソームを放出するかどうかを調査することが含まれる。これまでのところ、グループは血流に放出される小胞の数が実際に増加することを示した。研究者らは、これらの循環小胞の内容と、細胞内に残っている小胞の内容を分析し、これらの分子によって活性化される炎症経路を調査することを計画している。
「我々は最初、人が太るにつれて脂肪組織が低酸素になると仮定した。つまり、利用できる酸素が少なくなる。低酸素自体が炎症の原因であるため、COVID-19が脂肪細胞で低酸素を引き起こすかどうかを調査したいと思っている。」と述べた。

ヒトの細胞が低酸素症にどのように適応するかに関する研究は、Ratcliffe 博士が William G. Kaelin博士（ハーバード大学）とGregg Semenza博士（ジョンズホプキンス医科大学）とともに、2019年ノーベル賞を受賞した。
Ratcliffe 博士のグループは現在、SARS-CoV-2ウイルスが低酸素シグナル伝達経路と相互作用する可能性を探求することに関心を持っており、ブラジルとイギリスのグループはこの仮説に取り組むために協力している。

脂肪組織への感染の影響
一方、ブラジルのFM-USPグループは、脂肪組織への感染の影響を理解するための取り組みに注力している。「タンパク質、飽和脂肪酸、プロスタグランジン（さまざまなホルモンのような効果を持つ脂質）、マイクロRNA（遺伝子発現を調節する小さな非コードRNA分子）、エクソソームなど、脂肪細胞から分泌されるすべてのものを分析している」とSeelaender博士は述べている。

肥満COVID-19患者の脂肪組織が悪液質、癌および他の疾患に関連する消耗症候群と同様のプロセスを経るという仮説
COVID-19患者の脂肪組織によって放出される炎症性因子は、そのような患者で説明されている心臓、肺、および神経系への損傷の原因の可能性があると彼女は付け加えた。「我々の仮説は、肥満のCOVID-19患者は、悪液質（エイズ、心不全、癌などの疾患に関連する著しい急激な体重減少と筋肉の消耗）の患者の脂肪組織で観察されるのと同様のプロセスを経るというものだ」と彼女は述べた。「悪液質の人の脂肪細胞はより多くのエクソソームを放出し、その内容は炎症誘発性プロファイルを持つように変更される。悪液質と肥満の両方に炎症があることがわかっている。違いは、放出される炎症性メディエーターの種類と活性化されるシグナル伝達経路にある。」
Seelaender博士と彼女のグループは、2013年以来、サンパウロ研究財団からの支援を受けて悪液質と炎症の関連性を研究している。

反対だが類似
2020年9月25日にAdvancesin Nutritionでオンラインで公開された論文で、Seelaender博士と彼女のグループは栄養状態がCOVID-19に対する患者の反応にどのように影響するか協議された。著者によると、悪液質とサルコペニア（加齢に伴う骨格筋量の減少）を含む肥満と栄養失調の両方が、免疫反応を損ない、生物がウイルス感染と戦うのを妨げる可能性がある。この論文のタイトルは「コロナウイルス病2019（COVID-19）と栄養状態：ミッシングリンク？（Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) and Nutritional Status: The Missing Link?）」と題されている。

「免疫細胞は、特に体がそれを克服するのに長い時間がかかる場合、感染過程でより多くのエネルギーを必要とする。免疫細胞は急速に増殖できるように代謝を変化させる必要があるが、栄養不足の生物にこれは不可能だ。感染中に栄養不良の人のTリンパ球の数は、栄養価の高い（栄養のある）人よりもはるかに少ない」とSeelaender 博士は述べた。
さらに、彼女は続けて、栄養不足の生物はリンパ球が生成されて成熟するリンパ器官（特に骨髄、胸腺、リンパ節）の萎縮に苦しんでいると述べた。その結果、循環する防御細胞の数が減少する。動物を使った実験でも、栄養失調に苦しんでいる生物がウイルスを排除するのに時間がかかることが示されている。
「脂肪は、過剰または不十分な場合に問題になる可能性がある。逆説的に見えるかもしれないが、どちらの極端も危険だ」と彼女は説明した。「脂肪組織は、Tリンパ球の代謝を調節するホルモンであるレプチンを分泌する。レプチンのシグナル伝達は、脂肪が非常に少ない体内で起こる。脂肪が多すぎると、細胞がレプチンに敏感でなくなるため、放出されるレプチンの量が急激に増加する。」

老化は、Seelaender博士が言及したいくつかの要因に影響を及ぼす。免疫系の反応が鈍くなる。骨格筋量が減少し、内臓脂肪が増加し、除脂肪量と脂肪量の比率が悪化する。
「除脂肪体重の減少は、高齢者の慢性および急性疾患の結果を悪化させる可能性がある。筋肉は、感染時など、必要なときに動員できるエネルギー基質（アミノ酸）の貯蔵庫だ」と彼女は語った。「だからこそ、肥満だけでなく、脂肪に対する脂肪の質量比もCOVID-19患者の問題であることを強調することが重要だ。脂肪が多く、筋肉が少ない場合は、脂肪が多く筋肉の状態は良好の場合よりも悪化する。」