ノースウェスタン大学の研究者は、これまで知られていなかった老化を促進するメカニズムを発見した。彼らは新しい研究で、ヒト、マウス、ラット、メダカから採取したさまざまな組織のトランスクリプトームデータを人工知能で解析した結果、遺伝子の転写産物の長さが、加齢に伴う分子レベルの変化のほとんどを説明できることを発見した。その結果、遺伝子の転写産物の長さが、加齢に伴って起こる分子レベルの変化のほとんどを説明できることを発見した。
すべての細胞は、長い遺伝子と短い遺伝子の活性のバランスをとる必要がある。研究者らは、長い遺伝子は長寿に、短い遺伝子は短寿につながることを発見した。また、老化した遺伝子は長さに応じて活性が変化することもわかった。具体的には、加齢に伴い、短い遺伝子に活性が移行するのだ。そのため、細胞内の遺伝子活性のバランスが崩れてしまうのだ。驚くべきことにこの発見はほぼ全世界共通であった。研究チームは、このパターンを、ヒトを含む複数の動物、および研究で分析した多くの組織（血液、筋肉、骨、および肝臓、心臓、腸、脳、肺などの臓器）で発見したのである。この新たな発見は、老化のスピードを遅らせたり、逆に老化させたりするための介入策につながる可能性がある。
このオープンアクセス論文は、2022年12月9日にNature Agingに掲載され、「老化は全身の長さに関連するトランスクリプトームの不均衡 （Aging Is Associated with Systemic Length-Associated Transcriptome Imbalance.）」と題されている。
「遺伝子の活性の変化はとてもとても小さく、この小さな変化が何千もの遺伝子に関わっている。」「この変化は、異なる組織、異なる動物で一貫していることがわかった。この変化は、異なる組織、異なる動物で一貫していることがわかった。一つの比較的簡潔な原理が、動物が年をとるにつれて起こる遺伝子活性の変化のほぼ全てを説明しているように見えるというのは、非常にエレガントだと思う。」と、この研究を率いたノースウェスタン大学のトーマス・ストーガー博士は述べている。
ノースウェスタン大学のルイス・A・N・アマラル博士は、「遺伝子のバランスが崩れると、細胞や生物はバランスを保とうとする、つまり医師が言うところのホメオスタシスが働くため、老化が起こる。大きなお盆を運ぶウェイターを想像してみて欲しい。そのトレイは、すべてがバランスよく配置されている必要がある。もしトレイのバランスが悪いと、ウェイターはアンバランスに対抗するために余分な努力をする必要がある。もし、生物の中で短い遺伝子と長い遺伝子の活性のバランスが崩れたら、同じことが起こる。老化とは、このように平衡から離れた微妙なアンバランスのことを言うようだ。遺伝子の小さな変化は大したことがないように見えるが、この微妙な変化が自分にのしかかり、より多くの努力を要求しているのだ。」と述べている。
複雑系の専門家であるアマラル博士は、ノースウェスタン大学マコーミック工学部の教授（化学・生物工学）である。ストーガー博士は、アマラル博士の研究室の博士研究員である。
各年齢を超えて見つめる
この研究を行うにあたり、研究チームは、NIHが資金提供する組織バンクで、研究用にヒトドナーから採取したサンプルを保存しているGenotype-Tissue Expression Projectなどのさまざまな大規模データセットを使用した。
研究チームはまず、生後4カ月、9カ月、12カ月、18カ月、24カ月のマウスの組織サンプルを分析した。その結果、遺伝子の長さの中央値が生後4カ月と9カ月の間で変化していることがわかり、発症が早いことが示唆された。次に、生後6カ月から24カ月までのラットと、生後5週間から39週間までのメダカのサンプルを分析した。
「生命の早い段階ですでに何かが起こっているようだが、それは年齢とともに顕著になる。若いうちは、我々の細胞は、遺伝子活性のアンバランスにつながるような摂動に対抗することができるようだ。そして、突然、我々の細胞は、それに対抗することができなくなる。」とストーガー博士は述べている。
この研究を終えて、研究者らはヒトに目を向けた。30歳から49歳まで、50歳から69歳まで、そして70歳以上のヒトの遺伝子の変化を調べた。すると、遺伝子の長さに応じた遺伝子活性の変化が、中年期にはすでに起こっていたのだ。
アマラル博士は、「ヒトの結果は、他の動物よりもサンプルが多いので、非常に強力だ。また、研究対象となったマウスはすべて遺伝学的に同一で、性別も同じ、同じ実験室の条件で育てられたものだが、ヒトはすべて異なっているのも興味深い点だ。彼らは皆、異なる原因で、異なる年齢で死亡したのだ。男女のサンプルを別々に分析したところ、同じパターンが見つかった。」と述べている。
「システムレベル」の変化
すべての動物において、研究者らはサンプル間で何千もの異なる遺伝子に微妙な変化が生じていることに気づいた。つまり、老化の原因は遺伝子の一部だけではないのだ。加齢は、システムレベルの変化によって特徴づけられる。
この見解は、単一の遺伝子の影響を研究する一般的な生物学的アプローチとは異なる。20世紀初頭に近代遺伝学が始まって以来、多くの研究者は、多くの複雑な生命現象を単一の遺伝子に帰することができると期待してきた。血友病のように単一遺伝子の突然変異で起こる病気もあるが、単一遺伝子を研究する狭いアプローチでは、神経変性疾患や老化で起こる無数の変化の説明にはまだ至っていない。
アマラル博士は、「我々はこれまで、少数の遺伝子で病気を説明できると考え、主に少数の遺伝子に焦点を当ててきた。つまり、我々はこれまで正しいことに目を向けていなかったのかもしれない。今、我々はこの新しい理解を得て、新しい装置を手に入れたようなものだ。それはガリレオが望遠鏡で宇宙を眺めるようなものだ。この新しいレンズを通して遺伝子活性を見ることで、生命現象を違った角度から見ることができるようになるだろう。」と述べている。
長さの洞察
ノースウェスタン大学ファインバーグ医学部の研究者やノースウェスタン以外の研究者による他の研究でも使用した大規模なデータセットの編集を終えて、ストーガー博士は、遺伝子をその長さに基づいて調べるというアイデアを思いついた。
遺伝子の長さは、その中に含まれるヌクレオチドの数によって決まる。ヌクレオチドの各列はアミノ酸に変換され、それがタンパク質を形成する。従って、非常に長い遺伝子からは大きなタンパク質が得られ、短い遺伝子からは小さなタンパク質が得られる。そして、短い遺伝子からは小さなタンパク質ができる。ストーガー博士とアマラル博士によれば、細胞が恒常性を保つためには、大小のタンパク質がバランスよく存在する必要がある。問題は、そのバランスが崩れたときに起こる。
研究者らは、長い遺伝子が寿命の延長と関連していることを発見したが、短い遺伝子も体内で重要な役割を果たしている。例えば、短い遺伝子は病原体を撃退するのに役立つとされている。
「短い遺伝子の中には、最終的な寿命を犠牲にして、生存を短期的に有利にするものがある。したがって、研究室の外では、これらの短い遺伝子は、動物の最終的な寿命を短くするという犠牲を払って、厳しい条件下での生存を助けるかもしれない。」とストーガー博士は述べている。
ロングCOVID-19などの病気と関係がある可能性
この発見は、高齢になると病気の治癒に時間がかかる理由にもつながるかもしれない。紙で切ったような簡単な傷でも、高齢者の皮膚は回復に時間がかかるのだ。遺伝子の長さのバランスが崩れているため、細胞が傷に対抗するための蓄えが少なくなっているのだ。
「切り傷に対処するだけでなく、身体はこの活動のアンバランスにも対処しなければならない。加齢に伴い、若い頃ほど環境問題に対応できなくなる理由も、これで説明できるかもしれない」と、アマラル博士は仮説を立てた。
そして、何千もの遺伝子がシステムレベルで変化するので、病気がどこで始まるかは問題ではない。このことは、ロングCOVID-19のような病気を説明できる可能性がある。患者は最初のウイルスから回復するかもしれないが、体は他の場所でダメージを受けている。
「感染症（主にウイルス感染症）が、後年、他の問題につながるケースを知っている」とアマラル博士は言う。「ウイルス感染症の中には、癌につながるものもある。ダメージは感染した部位から離れ、体の他の部位に影響を及ぼし、環境的な問題に対抗する力が弱くなる。」
医療介入への期待
この研究者らは、今回の発見が、老化を逆転させたり遅らせたりするための治療薬の開発に新たな道を開く可能性があると考えている。研究者らは、現在の病気治療薬は、老化そのものではなく、老化の症状を対象としているに過ぎないと主張している。アマラル博士とストーガー博士は、熱の原因となった病気を治療するのではなく、熱を下げるためにタイレノールを使用することを例に挙げた。
「発熱はさまざまな理由で起こる。抗生物質が必要な感染症が原因かもしれないし、手術が必要な虫垂炎が原因かもしれない。それと同じことなのだ。問題は、遺伝子活性のアンバランスだ。もし、そのアンバランスを修正することができれば、下流の結果に対処することができる。」とアマラル博士は述べている。
