XRCC2遺伝子に稀に起こる突然変異が、乳がんのリスクを高めることが判明した。2012年3月29日付けのAmerican Journal of Human Genetics誌に掲載された本研究は、乳がんの病歴をもち、なおかつ現在知られている乳がん感受性遺伝子変異を持たない家系を調べたものである。本研究はハンツマンがん研究所(HCI)研究員およびユタ大学(U of U)腫瘍医学准教授、ショーン・タブチギアンPh.D.、ユタ大学皮膚学教授およびHCI研究員、デイビッド・ゴルガーPh.D.、そしてオーストラリア、メルボルン大学病理学教授、メリッサ・サウジー教授の3人の共同主任研究者によって行われた。
「我々は、乳がんを引き起こす遺伝子突然変異のリストに新たに１つを加えました。この新たな知見によって乳がん診断が改善され、患者の生存率も増加することでしょう。
さらに、ガンには至っていなくとも、この変異を持つ人々の役にも立ちます。なぜなら自分がリスクにあることを知った上で、ガンにならない生活を心がけるか、早期発見することが可能になるからです。」と、タブチギアン博士は語る。XRCC2はさらに、化学療法における新しいターゲットを提供する。「PARP抑制剤と呼ばれる薬が、特定のDNA修復パスウエイに遺伝子変異を持つガン細胞を死滅させることが可能だと思われます。そしてXRCC2はBRCA1やBRCA2のようにこのパスウエイに入っています。そのため、XRCC2変異による乳がんの患者には、PARP抑制剤治療が効く可能性が高いのです。」と、タブチギアン博士は続ける。
タブチギアン博士によると、乳がんのケースの多くは病歴のあまりない家系に起こるという。突然変異および乳ガン感受性因子における配列多様性の組み合わせによるものは、家系リスクのわずか30%である。「これまでのところ、臨床診断のほとんどは乳ガンの家系歴に目を向けていました。しかし我々の研究では、乳ガンの家系歴が低く、非常に稀な遺伝子変異をもつ個体群が観察されました。」と、タブチギアン博士は説明する。研究チームが使用したのはexome capture massively parallel sequencing（エクソーム・シーケンシング）と呼ばれる技術で、これはヒトゲノムのタンパク質翻訳遺伝子内のヌクレオチドの正確な順序を、表示することが出来る。単一実験でゲノムの全ての遺伝子のDNAを解析することが可能なため、この技術は遺伝子研究のための非常に強力なツールである。
「我々が特定のDNA修復遺伝子に焦点を当てたのは、乳ガンの遺伝子のほとんどがそこに存在しているからです。この着目によって、乳ガンの家族歴がある患者の乳ガン感受性遺伝子がXRCC2であると、識別することが出来たのです。エクソーム・シーケンシングのデータから、乳ガンでは２種類のXRCC2変異が起こることを発見しました。」と、タブチギアン博士は説明する。片方のXRCC2変異では遺伝子が不完全なタンパク質を生産し、このタンパク質は通常、機能不全である。もう１種類の変異では、タンパク質のアミノ酸の一つが変更される。
「タンパク質にとっては微妙な変化ですが、これによる機能変化は様々で、無害である場合もあれば、時には不完全なタンパク質よりも酷い機能不全に陥るのです。我々の配列解析は、謎であった全ての事を解明したと示唆しています。この遺伝子による乳ガンが占める割合およびこの変異によるリスクの高さを把握するための世界的な試みが、既に開始されています。」と、タブチギアン博士は語る。
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