感情の仕組みを解明！ヒトとマウスに共通する「脳のサステインペダル」とは？

スタンフォード大学の科学者たちは、不快な感覚体験に反応して現れる持続的な脳活動パターンが、ヒトとマウスで共通していることを発見しました。これは、私たちの感情、そしておそらくは神経精神疾患を解き明かすための窓を開くものです。

私たちは常に自分の感情を理解しているわけではありませんが、感情なしでは普通の生活を送ることはできません。感情は人生を通じて私たちを導き、意思決定や行動の指針となります。しかし、感情が不適切であったり、長く続きすぎたりすると、問題を引き起こすことがあります。神経科学者や精神科医は、最大限の努力にもかかわらず、私たちの感情の根底にある脳活動、それが私たちをどのように動かし、どのように病気にするのかについて、まだ十分に理解していません。

今回、2025年5月29日に科学誌『Science』に掲載された研究で、スタンフォード大学医学部の研究者たちは、やや不快な感覚体験によって引き起こされる感情的応答の根底にある、脳全体の神経処理をマッピングしました。この脳活動の特徴は、ヒトとマウスで共通していることが判明し、ひいては、その間に位置するすべての哺乳類で共通していると考えられます。（もしかしたら、あなたのペットはすでにこのことを説明してくれていたかもしれませんね。）この『Science』誌の論文タイトルは「Conserved Brain-Wide Emergence of Emotional Response from Sensory Experience in Humans and Mice（ヒトとマウスにおける感覚体験からの感情的応答の脳全体での保存された出現）」です。

この発見は、厄介な感情的症状を大きな特徴とする数多くの神経精神疾患の背後にある推進力の一部を解き明かすのに役立つ可能性があります。

「感情状態は精神医学の基本です」と語るのは、スタンフォード大学医学部の病院施設と研究室にまたがる共同チームを率いた、生物工学および精神医学・行動科学の教授であるカール・ダイセロス医学博士（Karl Deisseroth, MD, PhD）です。この研究の共同上級著者には、ダイセロス博士のほか、精神医学・行動科学の教授であるキャロリン・ロドリゲス医学博士（Carolyn Rodriguez, MD, PhD）、脳神経外科の助教であるヴィヴェク・バック医学博士（Vivek Buch, MD）、そして生物工学および脳神経外科の助教であるポール・ヌユジュキアン医学博士（Paul Nuyujukian, MD, PhD）が名を連ねています。研究の共同筆頭著者は、ポスドク研究員のアイザック・カウバー博士（Isaac Kauvar, PhD）とイーサン・リッチマン博士（Ethan Richman, PhD）、そしてMD/PhD課程の学生であるトニー・リウ（Tony Liu）です。

この研究は、ダイセロス博士が設立し主導する学際的な共同研究プログラム、スタンフォード大学医学部のヒト神経回路（HNC: Human Neural Circuitry）研究プログラムのプロジェクトでした。HNCプログラムは、入院患者がいる医療環境において、ヒトの行動と脳活動の両方を同時に、かつ超精密に測定・操作するための最先端の手法を開発し、統合することを目的としています。

今回の研究で、ダイセロス博士らは主に否定的な感覚体験への応答に焦点を当てましたが、彼が観察した脳全体の活動パターンは、肯定的な体験にも一般化できるのではないかと考えています。（彼のグループはそちらも探求中です。）

すべてを統合する脳

「哺乳類の系統は、大きな脳を持つことに巨大な進化的な投資をしてきました。それには多くのコストと利点が伴います」と、D.H.チェン記念教授であり、ハワード・ヒューズ医学研究所の研究員でもあるダイセロス博士は言います。マウスの脳でさえ（同じサイズの非哺乳類と比較して大きい）、約1億個のニューロンを含んでいます。人間の脳には約900億個、およそ1000倍ものニューロンがあります。

「脳が大きいということは、より豊かで複雑な精神生活を意味します」とダイセロス博士は続けます。「しかし、規模が大きくなると、現実的な制約があります。人間の脳は非常に大きいため、それらの豊かで複雑な信号が脳全体に完全に伝播し、収束し、適切に統合されるには時間がかかります。しかし、正確な決定を下すためには、あなたの脳は、複数の感覚データ、目標、空間における位置、生理的ニーズなどをすべて同時にまとめ上げなければなりません。それができなければ、間違った決定が下され、間違った行動がとられるでしょう。」

感情とは、持続的な行動パターンを導くために多くの情報を統合する状態を表すものかもしれませんが、その統合を達成するためには、広く離れた脳構造間の持続的なコミュニケーションのための時間的猶予が必要かもしれない、とダイセロス博士は言います。

「このコミュニケーションの時間スケールを調整することは、典型的な脳機能の重要な側面である可能性があります」とリッチマン博士は付け加えます。「これは、短く弾かれた音符の長さを伸ばすピアノのサステインペダルの働きに似ています。」このような脳全体のコミュニケーションパターンの安定性が過度に短縮されたり、過度に延長されたりすることが、感情機能不全を特徴とする神経精神疾患の一因となる可能性があります。

では、感情を可能にするそれらの活動パターンとは何でしょうか？人間の脳活動は非常に複雑であるため、観測された信号のうちどれが重要なものかを見極めるのは困難です。

ダイセロス博士は、光遺伝学（オプトジェネティクス）を開発したことで世界的に有名です。これは、標的とした光活性化タンパク質と光パルスを組み合わせて、選択した神経細胞やその集団を、スイッチ一つで発火させたり沈黙させたりする洗練された手法です。しかし、今回の研究（短期入院中のヒト患者に依存した）では、光遺伝学は一切使用されませんでした。

その代わりに、スタンフォードのチームは巧妙な進化的トリックを用いました。経験に反応して感情がどのように現れるかを決定するために、研究者たちは、約7000万年前に同じ祖先から分岐した2つの種、マウスとヒトの両方で脳全体の神経活動のスクリーニングを行いました。そして、同じ感情生成刺激によって誘発され、同じ方法で測定でき、同じ高速の行動と同期し、同じ介入によってブロックされる、両種に存在する活動パターンを探したのです。

「このアプローチにより、私たちはマウスとヒトの間で共有されている主要な原則に研究の焦点を絞ることができました」とカウバー博士は言います。

その広大な進化の時間の中で、特定の脳活動パターン（最終的には脳の構造と機能を支配する遺伝子によって決定される）が生存と生殖に役立たない場合、それは失われるだろう、とダイセロス博士は述べ、「もし脳の動的原理がその時間にわたって保存されているなら、それが重要であると信じるべきです」と続けました。

空気で「ぷっ」、そしてまばたき

まず反射、次に感情的応答。ストーブで手を火傷し、反射的に手を引っ込め、その後痛みが広がるのを感じて悪態をつく。夜遅く、見知らぬ地域の暗い通りで銃声、あるいはそれに似た音がすると、反射的に身をかがめ、次に恐怖と警戒心を感じる。

不快な感覚入力から感情が現れる例は枚挙にいとまがありません。しかし、それらの事例は通常、測定が難しく、再現も困難で危険なことが多いです。実験のためには、誘発刺激は安全で、再現可能で、提供しやすく、そしてこの場合はマウスとヒトに適用可能である必要があります。

この研究で選ばれた方法は、すべての眼科医のオフィスで使われているツールでした。ダイセロス博士のチームは、眼科医が患者の眼圧をチェックするために少量の空気を吹きかける装置を利用しました。これは痛みを伴う経験ではありませんが、確かに少し不快に感じることがあります。ここでは、この不快だが医学的に安全な刺激を用いることで、刺激のタイミング、持続時間、強度を精密に制御することができました。研究者たちは、各「ぷっ」という刺激がいつ始まり、いつ終わったかを正確に知っており、これは各被験者の脳全体の応答を追跡するために不可欠でした。

科学者たちは、参加者に正確に時間を計った一連の「目の空気ぷっ」を複数回行いました。参加者にその感触について尋ねると、「いらいらする」「不快だ」「心地悪い」と表現しましたが、決して痛くはないとのことでした。立て続けに空気の「ぷっ」を繰り返すと、その一連の刺激が終わった後も続く、いらいら感の増大が生じました。

その落ち込んだ精神状態は適応的である可能性がある、とダイセロス博士は指摘します。「繰り返される一連の否定的な出来事は、将来の行動を導く上で考慮すべき、脳にとって重要なものです。」

高解像度で脳全体の活動を記録するために、ダイセロス博士らはスタンフォード病院で、薬物治療に十分反応しない頻繁なてんかん発作を経験している患者のコホートを募集しました。彼らは、神経内科医と脳神経外科医のチームがより標的を絞った治療を達成するために、各患者の特有の焦点、つまり発作が他の健康な脳組織に広がる過興奮性の起点を見つけるために、脳の深部に電極を外科的に挿入されていました。

これらの電極はすべて純粋に臨床的な理由で患者の脳に埋め込まれていましたが、それは通常では実施が困難または不可能な実験への偶然の道を開きました。

「これらの患者は通常、埋め込まれた頭蓋内電極からの記録中、約一週間を病院のベッドで限られた動きで過ごし、治療チームは自然発生的な発作が起こるのを待ちます」とリウは言います。この長い期間中、これらの患者は研究者たちの革新的な研究にボランティアとして参加することに非常に協力的でした。

ランダムなタイミングで与えられる目の空気ぷっに対する被験者の目に見える反応は、非常に一貫していることがわかりました。各「ぷっ」に即座に反応して、被験者は反射的に短くまばたきをしました。各「ぷっ」の後の数秒間、被験者はさらに目をしかめたり、追加の素早いまばたきをしたりしました。この「ぷっ」後の追加の目の閉じは、不快な刺激に対する自然な反応でした（次の「ぷっ」のタイミングを予測できなかったため）。これもまた正確に定量化可能であり、感覚刺激の直後に引き起こされる感情誘発行動への洞察を提供しました。

その間ずっと、実験者は被験者の脳全体の活動を追跡しました。彼らは特徴的な2段階のパターンを捉えました。目の空気ぷっの後の最初の約200ミリ秒で、彼らは空気ぷっの「ニュース」を脳全体に伝える強力だが短命な活動のスパイクを観察しました。これに続いて、次の約700ミリ秒以上にわたって、感情に関連する脳全体の特定の回路のサブセットにより特異的に局在化した、別のより持続的な「ぷっ」誘発性の脳活動のフェーズがありました。このパターンは、チームの同時電気記録と行動技術のおかげで発見可能であったとダイセロス博士は指摘し、脳全体のコミュニケーションのための拡張された時間的猶予をもたらすという興味深い特性を示し、これが感情に関連している可能性があると考えられました。

この研究の核となる考えは、ヒトとマウスの間で共有される原則を探すことであったため、科学者たちはマウスでも並行して同じ実験を行いました。驚くべきことに、チームはマウスでも非常に類似した2段階の脳活動パターンを観察しました。さらに、マウスに8回の空気ぷっを立て続けに与えると、蓄積する第2フェーズの脳活動が誘発され、マウスを全般的な否定的な感情状態に陥らせました。これは、報酬を求める行動への意欲が持続的に低下したことによってさらに裏付けられました。（このような持続性と一般化可能性は、感情の古典的な特徴です。）

ケタミンが消した感情

研究者たちは次に、この持続的な活動パターンの重要性をさらに検証するため、ヒトとマウスの両方での使用に適した薬剤を用いました。麻酔で高用量で広く使用されるケタミンは、低用量では抗うつ薬として米国食品医薬品局（FDA: a pproved at lower doses as an antidepressant. Ketamine, widely used at high doses in anesthesia, is a pproved at lower doses as an antidepressant. Ketamine, widely used at high doses in anesthesia, is a pproved at lower doses as an antidepressant. Ketamine, widely used at high doses in anesthesia, is a pproved at lower doses as an antidepressant. Ketamine, widely used at high doses in anesthesia, is FDA）に承認されています。これらの低用量でさえ、ケタミンは解離と呼ばれる現象を引き起こすことが知られており、そこでは刺激に対する典型的な感情的応答が減少または欠如します。

「ケタミン投与者は感覚体験を完全に認識していますが、その感覚が通常は不快であっても、その経験について典型的な感情を持たないことが多いです」とダイセロス博士は言います。「まるでそれが誰か他の人や他の何かに起こっているかのように感じます。」このケタミンの解離効果は、一時間ほどで薄れると彼は言います。

研究プロトコルを慎重に設定した後、病院で電極を埋め込まれたヒト被験者に安全にケタミンを単回投与し、十分なインフォームドコンセントを得て、科学者たちは、繰り返される空気の「ぷっ」によって引き起こされる否定的な感情（患者が記述したように）が大幅に抑制されることを確かに発見しました。

この臨床研究の重要な部分は、参加者に彼らの経験について直接尋ねることができたことでした、とリウは言います。

「空気のぷっは…面白く感じました」とある参加者は言いました。「眼球に小さなささやきのように感じました」と別の参加者は言いました。

この主観的な不快感の喪失と一致して、ヒト被験者は自己防衛的な行動も示さず、空気の「ぷっ」を完全に認識し、頑健な反射的なまばたきを続けていたにもかかわらず、「ぷっ」の合間に目を開けたままでした。驚くべきことに、行動に対する同じ選択的な効果（反射的なまばたきを維持しつつ、持続的な目の閉じによる自己防衛をブロックする）がマウスでも観察されました。

チームは、彼らの核となる仮説を検証するために、最後の決定的な一連の測定を行いました。もし持続的な第2フェーズの脳活動が感情的応答に重要であるならば、このより遅いフェーズは両種でケタミンによって選択的に減少し、それによって効果的に脳の応答を速めると予測されます。ヒトとマウスの両方で、チームは、脳全体の活動の最初の速いバーストはケタミンによって全く影響を受けないことを見出しました。しかし、科学者たちが目の空気ぷっ後の脳活動のより遅い第2フェーズが沈静化する速度を測定したところ、ケタミンがこの減衰を速め、効果的に脳の応答を鋭くし、「ぷっ」によって誘発された活動を短い時間枠に制限することを発見しました（ピアノのサステインペダルを離して音を止めるのに似ています）。

「これはすべて、その持続的な第2フェーズの脳活動が感情状態と強く関連していることを示しています」とカウバー博士は言います。

もし脳活動の加速が感情状態の形成を妨げるなら、ケタミンによるこの加速は、目の空気ぷっがない場合でも検出できるはずです。予測通り、チームは、「固有の時間スケール」（脳活動パターンが相関する時間の尺度）が、目の空気ぷっがなくてもケタミンによって加速されることを見出しました。両種において、固有の時間スケールはケタミンが切れた後、急速に通常の長さに回復しました。

最後に、チームはケタミンが両種で脳全体の同調性も可逆的に減少させることを見出しました。「解離性薬剤は、脳活動の安定化フェーズを非常に儚いものにするため、情報が脳全体で適切に統合されず、感情状態を構築することもできなくなるのかもしれません」とダイセロス博士は言います。

タイミングに基づく感情の科学？

これらの調整可能で測定可能なタイミングの特性は、典型的な範囲を超えて、加速方向または減速方向に押しやられると、神経精神疾患を分類し、定量化し、そしておそらくは治療するための手がかりを提供する可能性があります。

「その統合的な脳活動のあまりにも速すぎる減衰（ケタミンが引き起こすように）は、一般的に脳の様々な領域から流れ込む情報の調整を妨げる可能性があります」とダイセロス博士は言います。これは、文字通り右手が左手のしていることを知らない状況を生み出す可能性があります。「統合失調症の人々は、自己生成されたものではなく、エイリアン（外部）からの制御が自分の行動にあると報告します」とダイセロス博士は述べました。

一方、もし脳の障害が脳活動の第2波をあまりにもゆっくり減衰させたり、過剰な強度を蓄積させたりする場合（おそらく脳の配線や遺伝子発現の違い、あるいは個人的な経験に関連して）、これは過度に安定化した脳状態をもたらし、結果として、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、うつ病、または摂食障害の人々が経験するような、持続的または時宜を得ない感情や侵入思考につながる可能性があります。この変化した持続性を表す特定の回路に応じて、異なる症状（そして異なる障害）が生じると予想されます。

健康時および疾患時の感情とは別に、この同じ信号の持続性の質は、情報処理の基本的な速度に強力に影響を与える可能性があります。これは、人間集団で大きく異なるもう一つの特性です。「自閉スペクトラム症の人々は、言語や社会情報処理に必要な高速の情報バーストについていくのが難しいことがしばしば知られています」とダイセロス博士は言います。過度に安定化した脳状態が、急速に変化する入力についていく困難さの原因である可能性はあるでしょうか？

「これらは魅力的な可能性であり、私たちは今それを探求しています」とダイセロス博士は言います。「バイアスのない脳全体のスクリーンが、特に適切な技術と数百万年にわたる進化を通じて、何を明らかにするかは驚くべきことです。」

スタンフォード大学の技術ライセンス室は、この研究に関連する知的財産について特許を出願しています。

この研究には、退役軍人省パロアルトヘルスケアシステムおよびワイル・コーネル医科大学の研究者が貢献しました。

スタンフォード大学医学部について

スタンフォード大学医学部は、スタンフォード大学医学大学院と成人および小児の医療提供システムからなる統合学術保健システムです。共同研究、教育、患者のための臨床ケアを通じて、生物医学の潜在能力を最大限に活用しています。詳細については、med.stanford.eduをご覧ください。

写真：カール・デイセロス医学博士は、患者の感情的反応とそれに関連する脳活動を引き出すための最近の研究で使用された、非接触眼圧計としても知られる「エアパフテスト」のデモンストレーションを見下ろす。 (Credit: Stanford Health Care)

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