遺伝子編集技術として話題の「CRISPR-Cas9」。この革新的なツールが、もともとはバクテリアがウイルスから身を守るための巧妙な免疫システムだったことをご存知でしょうか？バクテリアは私たちが想像する以上に賢く、多様な防衛戦略を持っています。今回、米国の研究チームが、このバクテリアの兵器庫から『Cat1』と名付けられた新たな武器を発見しました。驚くほど複雑な構造を持つこのタンパク質は、ウイルスのエネルギー源を断ち切ることで、その侵攻を食い止めるというのです。バクテリアのミクロな戦いの最前線に迫ります。
地球上のすべての生物は、自身に害をなすものから身を守る必要があります。バクテリアも例外ではありません。そして、その比較的に単純な構造にもかかわらず、バクテリアはウイルスの侵略者に対して驚くほど巧みな防御戦略を展開します。最もよく知られているのがCRISPR-Cas9で、これは米国食品医薬品局によって初めて承認された遺伝子編集技術としてヒト用に改変されました。
この一年、ロックフェラー大学細菌学研究室を率いるルチアーノ・マラフィニ博士（Luciano Marraffini, PhD）と、メモリアル・スローン・ケタリングがんセンター（MSKCC: Memorial Sloan Kettering Cancer Center）構造生物学研究室を率いるディンショー・パテル博士（Dinshaw Patel, PhD）は、「CARFエフェクター」と呼ばれるCRISPRシステムの主要な免疫構成要素を研究してきました。これらの新たに発見された武器は、細胞の活動を停止させ、ウイルスがバクテリア集団の残りに広がるのを防ぐという同じ目標を、異なるアプローチで達成します。
2025年4月10日に科学誌『Science』に掲載された論文で、科学者たちは新たに発見したCARFエフェクターを発表し、それを「Cat1」と名付けました。このタンパク質は、非常に複雑な分子構造のおかげで、細胞機能に必須の代謝物を枯渇させることができます。エネルギー源を絶たれたウイルスの侵略計画は、完全に停止させられるのです。この論文のタイトルは「Cat1 Forms Filament Networks to Degrade NAD+ During the Type III CRISPR-Cas Antiviral Response（Cat1はIII型CRISPR-Cas抗ウイルス応答中にフィラメントネットワークを形成してNAD+を分解する）」です。
「私たちの研究室の共同研究は、これらのCARFエフェクターがいかに効果的で、そして多様であるかを明らかにしています」とマラフィニ博士は言います。「その分子活動の範囲は実に驚くべきものです。」
多様な防御システム
CRISPRは、バクテリアや他の特定の単細胞生物の獲得免疫系にあるメカニズムで、ファージと呼ばれるウイルスからの防御を提供します。6種類あるCRISPRシステムは、ほぼ同じように機能します。まずCRISPR RNAが外来の遺伝コードを識別し、それが引き金となってcas酵素が免疫応答を仲介し、多くの場合、侵入者の物質を切り取ります。
しかし、CRISPRシステムが遺伝子を切り取るハサミ以外の多様な防御戦略を展開していることを示す証拠が増え続けています。マラフィニ博士の研究室は、この研究の多くをリードしてきました。特に彼らが研究してきたのは、CRISPR-Cas10システムにあるCARFエフェクターと呼ばれるタンパク質群で、これらはファージがバクテリアに感染すると活性化されます。
CARFエフェクターによる免疫は、ウイルスの複製にとって居心地の悪い環境を作り出すことによって機能すると考えられています。例えば、Cam1というCARFエフェクターは感染細胞の膜の脱分極を引き起こし、Cad1は感染細胞を有毒な分子で満たす一種の「分子燻蒸」を引き起こします。
代謝の凍結
今回の研究で、研究者たちはさらなるCARFエフェクターを特定しようと試みました。彼らは、強力な構造相同性検索ツールであるFoldseekを用いてCat1を発見しました。
その結果、Cat1は環状テトラアデニル酸と呼ばれるセカンドメッセンジャー分子の結合によってウイルスの存在を警告され、それによって酵素が刺激されてニコチンアミドアデニンジヌクレオチドという細胞内の必須代謝物を切断することがわかりました。
「十分な量のNAD+が切断されると、細胞は成長停止状態に入ります」と、共同筆頭著者でマラフィニ研究室の大学院生クリスチャン・バカ（Christian Baca）は言います。「細胞機能が一時停止することで、ファージはもはや増殖できず、バクテリア集団の残りに広がることもできません。このようにして、Cat1はCam1やCad1と同様に、集団レベルでのバクテリア免疫を提供しているのです。」
ユニークな複雑さ
しかし、その免疫戦略は他のCARFエフェクターと似ているかもしれませんが、その形態は異なります。共同筆頭著者でパテル研究室のポスドク研究員であるプージャ・マジュムダー博士（Puja Majumder, PhD）が、クライオ電子顕微鏡を用いた詳細な構造解析によってその違いを明らかにしました。
彼女は、Cat1タンパク質が驚くほど複雑な構造を持っていることを発見しました。Cat1の二量体がcA4シグナル分子によって接着され、ウイルス感染時に長いフィラメントを形成し、粘着性のある分子ポケット内にNAD+代謝物を閉じ込めるのです。「NAD+代謝物がCat1フィラメントによって切断されると、細胞はそれを利用できなくなります」とマジュムダー博士は説明します。
しかし、このタンパク質の特異な構造の複雑さはそれだけではない、と彼女は付け加えます。「フィラメントは互いに相互作用して三角形のらせん状の束を形成し、これらの束はさらに拡大して五角形のらせん状の束を形成することができます。」これらの構造要素の目的については、今後の調査が必要です。
また、Cat1がしばしば単独で機能するように見える点も異例です。「通常、III型CRISPRシステムでは、免疫効果に寄与する2つの活性があります」とバカは言います。「しかし、Cat1をコードするバクテリアのほとんどは、その免疫効果を主にCat1に依存しているようです。」
マラフィニ博士は、これらの発見が興味深い新たな疑問を投げかけていると述べています。「CARFエフェクターがファージの複製を防ぐのに非常に優れているという全体像は証明できたと思いますが、それらがどのように機能するかの詳細については、まだ学ぶべきことがたくさんあります。この研究が次に私たちをどこへ導くのか、非常に楽しみです。」
画像：ここで見られるCat1モノマーはピンクと紫の色合いで、フィラメントを伸ばすために二量体を接着しているcA4はオレンジ色である。
