女性が閉経を迎える年齢は、生殖能力にとって非常に重要であり、女性の健康的な加齢にも影響を与える。しかし、生殖年齢の研究は科学者にとって困難であり、その基礎となる生物学についての洞察は限られていた。今回、女性の生殖寿命に影響を及ぼす約300の遺伝子変異が特定された。さらに、マウスを用いて、これらの遺伝子変異に関連するいくつかの重要な遺伝子を操作し、生殖寿命を延ばすことにも成功した。この研究成果は、2021年8月4日にNature誌のオンライン版に掲載され、生殖加齢プロセスに関する知識を大幅に増やすとともに、どのような女性が他の女性よりも早く閉経を迎えるかという予測を改善する方法を提供している。この論文は、「ヒト卵巣の老化を制御する生物学的メカニズムの遺伝的洞察（Genetic Insights into Biological Mechanisms Governing Human Ovarian Ageing）」と題されている。
この150年の間に平均寿命は飛躍的に伸びたが、多くの女性が自然に閉経する年齢は約50歳と比較的一定だ。女性は生まれながらにしてすべての卵子を持っているが、年齢とともに徐々に失われていく。卵子のほとんどがなくなると閉経するが、自然な生殖能力の低下はそれよりもかなり早い段階で起こる。
共同研究者であるコペンハーゲン大学のエヴァ・ホフマン教授（PhD）は、次のように述べている。「卵子の中の損傷したDNAを修復することは、女性が生まれながらにして持っている卵子のプールを確立する上で、また、生涯を通じてどれだけ早く卵子を失うかについても、非常に重要であることは明らかだ。生殖機能の老化に関わる生物学的プロセスの理解が深まれば、不妊治療の選択肢の改善につなるだろう」と述べている。
今回の研究は、エクセター大学、ケンブリッジ大学MRC疫学ユニット、バルセロナ自治大学バイオテクノロジー・バイオメディシン研究所、コペンハーゲン大学DNRF染色体安定化センターが共同で行った、180以上の機関の研究者が参加する世界的な共同研究によって達成された。今回の研究成果により、生殖能力の寿命に関連する新たな遺伝子変異が確認され、これまでの56種類から290種類に増加した。
今回の新たな発見は、UK Biobankや23andMeを含む多くの研究で得られた何十万人もの女性のデータを分析することで可能になった。23andMe社のデータは、研究に参加することを選択した顧客から提供されたものだ。大半はヨーロッパ系の女性のデータだが、8万人近い東アジア系の女性のデータも調査し、ほぼ同様の結果を得た。
研究チームは、これらの遺伝子の多くが、DNAの修復プロセスに関連していることを発見した。また、これらの遺伝子の多くは、ヒトの卵子が作られる生前から活動しているだけでなく、生涯を通じて活動していることもわかった。その代表例が、DNA修復プロセスを幅広く制御する2つの細胞周期チェックポイント経路、CHEK1とCHEK2の遺伝子である。特定の遺伝子（CHEK2）をノックアウトして機能しなくしたり、別の遺伝子（CHEK1）を過剰に発現させてその活性を高めたりすることで、マウスの生殖寿命が約25％長くなった。マウスの生殖生理は、閉経がないなど、人間とは大きく異なる。しかし、今回の研究では、CHEK2遺伝子が活性化していない女性についても調べ、正常に活性化している女性よりも平均3.5年遅く閉経することがわかった。
共同研究者であるバルセロナ自治大学のイグナシ・ロイグ教授（PhD）は、次のように述べている。「損傷したDNAの修復に関与するタンパク質を作り出す2つの遺伝子が、マウスの生殖に関して正反対の働きをすることがわかった。CHEK1タンパク質を多くもつ雌のマウスは、生まれてくる卵の数が多く、卵が自然になくなるまでに時間がかかるため、生殖寿命が延びる。しかし、第2の遺伝子であるCHEK2も同様の効果を持ち、卵をより長く生存させることができるが、この場合、遺伝子がノックアウトされているため、タンパク質が生成されないことから、CHEK2の活性化が成体マウスの卵死を引き起こす可能性が示唆される。」
今回の研究で特定された遺伝子は、自然閉経の年齢に影響を与え、また、若くして閉経するリスクの高い女性を予測するのにも利用できる。
共同研究者であるエクセター大学のキャサリン・ルース博士は、次のように述べている。「我々の研究が、女性の将来設計に役立つ新たな可能性を提供することを期待している。閉経時期のばらつきの遺伝的原因をさらに多く発見することで、閉経時期が早まり、そのために自然妊娠が困難になる女性を予測できるようになることがわかった。そして、我々は生まれながらにして遺伝子の変異を持っているので、若い女性にこのようなアドバイスをすることができるのだ」。
また、研究チームは、自然に発生する遺伝子の違いによる影響を検証する手法を用いて、閉経が早いか遅いかが健康に与える影響を調べた。その結果、遺伝的に閉経が早いと、2型糖尿病のリスクが高まり、骨の健康状態が悪くなり、骨折のリスクが高まることがわかった。しかし、閉経が早いと、卵巣癌や乳癌など、月経中に分泌される性ホルモンの影響を受けやすい癌のリスクが低下することがわかった。
本論文の共同執筆者であるケンブリッジ大学メディカル・リサーチ・カウンシル（MRC）疫学ユニットのジョン・ペリー博士は、次のように述べている。「この研究は非常にエキサイティングだ。まだまだ道のりは長いだが、ヒトの遺伝子解析とマウスの研究を組み合わせ、さらにヒトの卵子でこれらの遺伝子がいつオンになるかを調べることで、ヒトの生殖機能の老化について多くのことがわかるようになった。また、閉経の時期に関連する健康問題を回避するためのヒントにもなる」と述べている。
