新しい研究で、肺組織の分節化が正しく行われるために１個の小さなRNAが重要な役割を担っていることが突き止められた。この研究はニワトリの胚で行われ、この小さなRNAが、筋肉や脊椎になる組織分節形成のタイミングを決める周期的遺伝子活動を規則正しく調節していると判定された。つまり、この活動に加わっている遺伝子は各組織分節形成の動きに対応する拍動的パターンでオン・オフされていたのだ。
もし遺伝子の活動が厳密に規則正しく調節されなければ、まったく組織が形成されないか、形成されても欠陥があるということになる。この分節「時計」にはLfngと呼ばれる遺伝子一個が関わっていると考えられているが、この研究で、タンパク質生成に何の役割も果たしていない小さなRNAのかけらであるmicroRNAが、拍動的パターンの正確なタイミングでLfngをオン・オフすることが実証された。このmicroRNAを削除するか、手を加えて正常に機能しないようにすると遺伝子時計の拍動的パターンが狂い組織発達が異常になった。
The Ohio State University の分子遺伝子学准教授で、この研究報告の著者、Susan Cole博士は、「1個のmicroRNAとその対象の間でたった一つの相互作用しかみられないのに、それがこれほど重要な働きをしていることが、microRNAの機能を阻害してみて初めて明らかになった。胚成長段階でたった１個のmicroRNASの動きを阻害するだけでこれほど大きな影響が現れるという例は他にはほとんど見られない。このmicroRNAの場合には、タイミング調節がかなり厳密であり、非常に重要であることが明らかになったが、これはニワトリの胚に限ったことではないと考えられる。なぜなら、Lfngが生成するRNAセグメントのmicroRNAが接着する位置は、ニワトリに限らず、ヒト、マウス、ゼブラフィッシュでも変わらないからだ」と述べている。この分節時計に関する理解が深まったことで、胚成長期に原因する人体の症状に新しい治療法を見つけられる可能性が出てきた。脊椎奇形の原因として分節時計の異常が考えられ、さらには神経系や血管系の正しいパターンには胚成長初期の時計の正確なタイミングが不可欠だ。2013年3月11日付「Developmental Cell」に掲載されたこの研究報告では、ヒトを含む脊椎動物の四肢、脊椎、筋肉などになる中胚葉の組織分節である体節の形成に焦点を当てている。
分節時計によって遺伝子のスイッチがオンになり、RNAを生成する。その結果、生成されたタンパク質が遺伝子のスイッチをオフするというパターンが、必要な体節をすべて形成するまで繰り返される。組織分節化に詳しい研究者は、細胞が体節を形成するまでの遺伝子活性化・不活性化の拍動サイクルをスポーツ・スタジアムで大勢のファンが作る波にたとえている。サイクルの下降部分、スタジアムのファンが着席する部分は、サイクルの上昇部分、スタジアムのファンが立ち上がる部分と同じくらい重要だということで、遺伝子がプロセッシングする際に作るRNAが破壊されないと遺伝子のスイッチをオフにできない。ただし、分節時計の既存の数学的モデルでRNAの半減期が厳密に管理されていることは示されているが、どのようにして管理しているのかは明らかになっていない。
Cole博士は、「研究チームは、RNAがこのように絶え間なく振動するほど不安定にしている機序を突き止めることに興味を持った」と述べている。その結果、Cole博士の研究室の大学院生が、microRNAなら標的となる複製、つまり遺伝子発現過程の初めに生成されたRNAのセグメントを不安定にすることができると指摘した。Ohio State’s Comprehensive Cancer Centerの研究員も務めるCole博士は、「microRNAは、タンパク質の生成を止めることも、RNAを狙って破壊することもできる。私たちは、microRNAがRNAを標的にしているのではないかと考えている。この研究で突き止められたmicroRNAは、mir-12a-5pというものだ。microRNAは、ゲノムの中の何の役にも立たない部分だと思われていたが、今ではたとえタンパク質生産に直接関わっていないとしても、タンパク質生産を大きく支配しているとの認識が広まっている」と述べている。
さらに、ニワトリの胚を用いたこの研究では、microRNAの活動を全面的に阻止したり、Lfng遺伝子によってエンコードされているRNAと接着する能力を阻害するなど複数のテクニックを使って、分節時計が時を刻む間にmir-125a-5pの働きをブロックした。Cole博士は、「時計が拍動しなくなると細胞はきれいな規則正しい体節を作れなくなり、まったく何も作らないか、作っても中途半端な形の体節ができる。この研究成果は分節時計を調節する機序を解明する重要な手がかりになると同時に、この時計の時間経過が種間によってどのように異なるのかを探る手がかりになる」と述べている。
ニワトリでは一つの体節を形成するのに90分かかり、ゼブラフィッシュでは30分かかる。マウスの場合には2時間、ヒトの場合には5時間かかる。Cole博士は、このような体節時計の調節が哺乳動物ではどのようにして起きるか、microRNAとLfngとの相互作用が、この遺伝子の悪影響を受けた疾患のプロセスにも関わっているかどうかなどの研究を計画している。この研究報告の共同著者には、アメリカ合衆国The Ohio State UniversityのDepartment of Molecular Genetics勤務Maurisa Riley、Matthew Bochter、Kanu Wahi、同Department of PathologyのGerard Nuovoの各氏がいる。また、Riley氏は現在MD Anderson Cancer Centerに勤務している。
■原著へのリンクは英語版をご覧ください：Single MicroRNA Keeps Segmentation “Clock” Running in Embryos
