アリストテレスの時代から、ヒトの肝臓は体内の臓器の中で最も再生能力が高いことが知られており、70％切断しても再生することができるため、生体肝移植が可能になった。肝臓は損傷を受けても完全に再生するが、その再生プロセスの活性化や停止、再生が終了するタイミングを制御するメカニズムは、まだ解明されていなかった。 このたび、ドレスデン（ドイツ）のマックスプランク分子細胞生物学・遺伝学研究所（MPI-CBG）、ガードン研究所（英国・ケンブリッジ）およびケンブリッジ大学（生化学部）の研究者らは、間葉系細胞という種類の制御細胞が、肝臓の再生を活性化したり停止したりすることを発見した。間葉系細胞は、再生する細胞（上皮細胞）との接触回数を増やすことで、肝臓の再生を促進したり停止したりする。今回の研究では、癌や慢性肝疾患を引き起こす可能性のある再生プロセスのエラーは、両集団間の接触の数が間違っていることが原因であることが示唆された。 本研究は、2021年8月2日にCell Stem Cell誌のオンライン版に掲載された。このオープンアクセス論文は、「大動脈周囲の間充織と管状上皮の動的な細胞接触が肝細胞増殖の可変抵抗器として働く（Dynamic Cell Contacts Between Periportal Mesenchyme and Ductal Epithelium Act As a Rheostat for Liver Cell Proliferation）」と題されている。
成熟した肝細胞が再生反応を引き起こす分子メカニズムは、まだほとんど解明されていない。欧州では、約2,900万人が肝硬変や肝癌などの慢性肝疾患に苦しんでいる。これらの疾患は、罹患率および死亡率の主要な原因となっており、肝疾患は世界で年間約200万人の死亡原因となっている。現在のところ、治療法はなく、肝不全に対する唯一の治療法は肝臓移植だ。そのため、科学者らは、機能を回復させるための代替手段として、肝臓の再生能力を誘発する方法を模索している。
ミニ肝臓の開発
ドレスデンにあるマックスプランク分子細胞生物学・遺伝学研究所の研究者は、ケンブリッジ大学ガードン研究所の研究者とともに、成人の肝臓再生の生物学的原理を研究している。2013年、Meritxell Huch博士は、Hans Clevers教授と共同で、マウスの肝細胞から実験室の皿の中で生成されたミニチュアの肝臓組織である肝オルガノイドを初めて開発した。さらに、このオルガノイドをマウスに移植し、肝臓の機能を発揮させることにも成功した。2015年には、この肝オルガノイド技術を移転して、ヒトの肝生検からヒトの肝臓を皿の中で培養することに成功し、2017年には、ヒトの肝癌から同様のシステムを開発した。Huch研究室は2019年までケンブリッジ大学のガードン研究所にあったが、その後MPI-CBGに移った。
驚きと感動の発見
成人の肝臓の主な機能細胞は、肝臓の多くの機能を担う肝細胞と、胆汁を腸に送るための細い管のネットワークを形成する管状細胞の2つである。これらの細胞は、血管や間葉系細胞のような他の支持細胞と一緒に働いている。肝臓のオルガノイドを作る際、当初は胆管の管状細胞だけを使っていた。このモデルを改良して本物の肝臓に近づけるために、博士課程の学生であるLucía Cordero-Espinoza氏とポスドク研究員のAnna Dowbaj博士は、成体肝組織の細胞間相互作用と構造をよりよく再現した、より複雑な肝オルガノイドの構築を計画した。そのために、胆管の管状構造を支えている結合組織の制御細胞の一種である肝間葉を加えたのである。
「間葉系細胞を、ペトリ皿の中の胆管細胞でできたオルガノイドの隣に置いてみたところ、本来の組織で見られるような接触や結合は見られなかった」とAnna Dowbaj博士は述べた。
彼らは、ケンブリッジ大学のFlorian Hollfelder博士に連絡を取った。彼は、細胞を小さなゲルの中で結合させて、細胞同士を接触させることができる方法を知っていた。
Dowbaj博士は続けた。「我々は、より複雑な新しいオルガノイドが、ディッシュ内の組織構造を再現しているのを見て興奮した。そこで、細胞がどのように振る舞うかを調べることにし、顕微鏡で撮影した。驚いたことに、まったく予想外の行動が見られた。間葉系細胞と接触すると組織（オルガノイド）は縮小するが、接触しないと成長するのだ。この逆説的な挙動は非常に印象的だったが、再生過程で組織が増殖したり停止したりする理由を説明するのに役立つかもしれない」。
少ないことは多いこと、多いことは少ないこと
健康な肝臓では、管状細胞と間葉系細胞の接触回数が決められており、管状細胞は自分の細胞を増やさず、そのままの状態でいるように指示されている。組織がダメージを受けると、間充織細胞は管状細胞との接触回数を減らし、ダメージを修復するために増殖する。この観察結果から、研究者らは、両細胞の絶対数よりも、損傷した組織を修復するためにどれだけの細胞が作られるかをコントロールするのは、細胞間の接触数であると結論づけた。間葉系細胞の接触回数が多すぎると、新しい管状細胞の数が少なくなるか、まったく生成されなくなり、接触回数が少ないと、より多くの細胞が生成されることになる。組織を修復するために自己増殖をやめるような信号が管状細胞に送られないと、過剰に生産されてしまい、癌になる可能性があるので、この制御は非常に重要である。
本研究を監修したHuch博士は、次のように結論づけている。「今回、初めてその接点を可視化することができ、その存在を証明することができた。このようなことができたのは、オルガノイドシステムがあったからだ。生体外のディッシュの上で実験を行ったにもかかわらず、生体内でも同じプロセスが行われていると考えられる。損傷再生の過程で、ある一定の時期にこれを見ることができたが、これまでは技術がないために生体内で観察することができなかった。今回の研究では、肝臓における管状体と間葉系の相互作用に注目したが、肺や乳房組織など、細胞数がダイナミックに変化する他のシステムでも、同様のメカニズムが起こっていると想像できる。もちろん、遠い将来には、すべての種類の細胞を含む肝臓オルガノイドを作成したいと考えている。そのようなオルガノイドでは、再生する細胞だけでなく、それを支える環境にも影響を与えるかどうか、薬を試すことができる。 しかし、そのためには、技術が利用可能になるまで待つ必要がある」。
BioQuick News：Cell-to-Cell Contacts Control Liver Regeneration
