1型糖尿病患者において、移植した細胞からインスリンが分泌されることを証明した多施設共同臨床試験の中間結果が発表された。ヒト多能性幹細胞（PSC）由来の膵臓内胚葉細胞（代表画像）を移植し、26名の患者を対象に、安全性、忍容性、有効性を検証した。インプラントから分泌されたインスリンが患者に臨床効果をもたらすことはなかったが、本データは、ヒト患者において分化した幹細胞が食事によりインスリン分泌を制御していることを示す初めての報告となる。この成果は、2021年12月2日、Cell Stem CellおよびCell Reports Medicineのオンライン版に掲載された。
Cell Stem Cellの論文は「幹細胞を用いた糖尿病における膵島置換療法。臨床に至るまでの道程（Stem cell-Based Islet Replacement Therapy In Diabetes: A Road Trip That Reached the Clinic）」と題されている。またCell Reports Medicineの論文は「（Insulin Expression and C-Peptide in Type 1 Diabetes Subjects Implanted with Stem Cell-Derived Pancreatic Endoderm Cells in an Encapsulation Device）」と題されている。
「画期的なことが起きた。」ライデン大学医療センターのEelco de Koning博士は、Cell Stem Cellに掲載された解説の共著者として、「インスリン産生細胞が無限に供給される可能性は、1型糖尿病を患う人々に希望を与える」「臨床的な効果は得られなかったものの、移植から1年後の細胞の生存と機能性を初めて報告した本研究は、ヒトPSC由来の細胞補充療法の分野にとって重要なマイルストーンとなるだろう」と述べている。
インスリンというホルモンが発見されてから約100年、1型糖尿病は依然として人生を左右し、時には生命を脅かす診断名である。この病気は、膵臓のランゲルハンス島でインスリンを産生するβ細胞が破壊され、血糖値が高くなることが特徴である。
インスリン治療により血糖値は下がるが、完全に正常化するわけではない。さらに、最新のインスリン投与システムは、長時間の装着が負担となり、時に誤作動を起こし、長期的な合併症を引き起こすことも少なくない。膵島移植療法は、体内のインスリン分泌を回復させるため治療法となり得るが、ドナー臓器が少ないため、この方法は広く採用されていない。これらの課題は、インスリン産生細胞の豊富な代替供給が必要であることを強調している。
ヒト幹細胞の利用は、インスリン産生細胞の大量生産のための臨床的な選択肢となるべく大きく前進した。2006年、Novocell社（現ViaCyte社）の科学者は、ヒト胚性幹細胞を未熟な膵臓内胚葉細胞へ分化させる多段階のプロトコルを報告した。このプロトコルは、膵臓の胚発生に基づき、主要なシグナル伝達経路を段階的に操作するものであった。その後の研究により、この膵臓内胚葉細胞はさらに成熟し、動物モデルに移植すると完全に機能するようになることが示された。この結果をもとに、この膵臓内胚葉細胞を用いた臨床試験が開始された。
このたび、2つのグループが、1型糖尿病患者を対象に、膵内胚葉細胞を非免疫防御的な（オープン）マクロカプセル化装置に入れ、直接血管を通すようにして皮下に移植した第1/2相臨床試験について報告した。この幹細胞による膵島置換療法では、市販の細胞を使用するため、移植片の拒絶反応を防ぐ免疫抑制剤が必要だったが、癌や感染症などの重大な副作用を引き起こす可能性がある。参加者は、ドナー膵島移植手術で一般的に使用されている免疫抑制剤治療レジメンを受けている。
ブリティッシュコロンビア大学のTimothy Kieffer博士とその共同研究者らは、Cell Stem Cell誌において、移植後にインスリンを分泌する細胞が機能することを示す有力な証拠を提示した。ViaCyte社が製造した薬剤候補の膵臓内胚葉細胞PEC-01sは、移植後26週間で生存し、グルコース応答性のインスリン分泌細胞へと成熟した。最長1年間の追跡調査において、患者のインスリン必要量は20>#/span###減少し、目標血糖値範囲内にいる時間が13>#/span###増加した。全体として、移植片に関連する重篤な有害事象はなく、忍容性は良好であった。
「幹細胞由来のPEC-01が、1型糖尿病患者の生体内でグルコース応答性インスリン産生成熟β細胞に成熟することを初めて証明した」と、Kieffer博士は述べている。「この初期の知見は、糖尿病に対する細胞治療の最適化に向けた今後の投資と調査を後押しするものだ。
しかし、2人の患者が、免疫抑制プロトコルに関連した重篤な有害事象を経験した。さらに、対照群がなく、介入も盲検化されていないため、因果関係の結論は限定的であり、アウトカムは少数の参加者の間で大きく変動した。さらに、患者にとって臨床的に適切な効果を得るために必要な膵臓内胚葉細胞の投与量については、さらなる研究が必要だ。
ViaCyte社のHoward Foyt 博士とその共同研究者は、Cell Reports Medicine誌において、試験対象者から摘出した器具の63％において、移植後3～12ヶ月で生着とインスリン発現が確認されたことを報告した。機能的なインスリン分泌細胞の漸進的な蓄積は、移植後約6〜9ヵ月間にわたって起こった。
報告された有害事象の大部分は、外科的移植または摘出処置、あるいは免疫抑制剤の副作用に関連するものであった。全身的な免疫抑制、複数の外科的移植部位、異物の存在にもかかわらず、局所感染のリスクは極めて低く、この方法は治癒反応が不十分なリスクを抱える被験者にも十分耐えうるものであることが示唆された。研究者らは現在、グラフトの血管新生と生存を促進する方法を研究している。
「本研究は、少数の1型糖尿病患者を対象に、PSC由来の膵臓前駆細胞が皮下に移植された場合、生存、生着、分化、ヒト島状細胞への成熟能力があることを、我々の知る限り初めて明確に証明した」とFoyt博士は述べている。
いずれの報告でも、移植片は血管が通っており、デバイス内の細胞は移植後59週間まで生存できることが示された。移植片を分析した結果、β細胞を含む主な膵島細胞タイプが存在することが明らかになった。さらに、テラトーマと呼ばれる腫瘍の形成は見られなかった。しかし、異なる内分泌細胞型の比率は成熟膵島と比較して非典型的であり、デバイス内のインスリン陽性細胞の総割合は相対的に低いものであった。
安全性に関しては、ほとんどの重篤な有害事象は免疫抑制剤の使用に関連しており、この種の細胞補充療法を広く実施するための大きなハードルとして、これらの薬剤を生涯にわたって使用することが強調された。ライデン大学医療センターのFrançoise Carlotti博士（関連解説の共著者）は、「将来の理想的なシナリオは、これらの免疫抑制剤や侵襲的でリスクの高い移植手術を必要としない、安全で有効な幹細胞ベースの膵島置換療法が広く利用可能になることだ」と述べている。
de Koning博士とCarlotti博士によれば、まだ多くの疑問が残されているとのことである。例えば、細胞を移植するのに最適な分化段階や、最適な移植部位を特定する必要がある。また、この細胞の有効性と安全性が長期間維持されるのか、免疫抑制療法が不要になるのかどうかも不明である。
「1型糖尿病に対する幹細胞由来膵島置換療法が広く実施されるまでの臨床的な道のりは、長く険しいものになると思われる。それまでは、ドナー膵臓や膵島移植は、一部の患者にとって重要な治療オプションであり続けるだろう。」「しかし、糖尿病治療のための革新的な幹細胞ベースの膵島置換療法の臨床応用の時代がついに始まったのだ。」とde Koning博士は語っている。
BioQuick News：Stem Cell-Based Implants Successfully Secrete Insulin in Patients with Type 1 Diabetes
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