エクソソームから放出される分子NGFRがメラノーマの転移の初期段階を誘導することを発見

「腫瘍の内側だけでなく、外側も見なければならない」と、スペイン国立癌研究センター（CNIO）のHéctor Peinado研究員（写真）は語った。腫瘍がどのように環境を操作して前進するのか、Peinado博士が長年答えを出そうとしている大きな疑問の一つである。何十年もの間、腫瘍と戦うために、研究者は腫瘍の本質的な行動を研究することに重点を置いてきたが、腫瘍を取り巻く環境については研究してこなかった。Peinado博士は、CNIOの微小環境・転移グループのリーダーで、腫瘍から放出されるエクソソームと呼ばれるナノ粒子が、どのように腫瘍の微小環境を操作して転移を促進させるかなど、転移進行に関わるメカニズムについて研究している。

2021年11月25日にNature Cancer誌にオンライン掲載された論文では、メラノーマの進行に重要なこのプロセスがどのように起こるかが説明されている。エクソソームは、最初に転移が起こるリンパ節であるセンチネルリンパ節に移動し、そこから転移に適した環境（pre-metastatic niche）を遠隔的に準備するのだ。

今回、研究グループは、神経成長因子受容体（NGFR）分子がこのプロセス全体を動かしており、これを阻害することで動物モデルにおける転移が劇的に抑制されることを確認した。転移の抑制はTHX-Bを用いて達成された。この分子は他の病態の治療にも試験的に用いられており、腫瘍の治療への応用の可能性を加速させるものである。

このNature Cancer誌の論文は、「メラノーマ由来細胞外小胞によるNGFR依存的なリンパ管新生と転移の誘導機構（Melanoma-Derived Small Extracellular Vesicles Induce Lymphangiogenesis and Metastasis Through an NGFR-Dependent Mechanism）」と題されている。

科学者らは、リスクグループを定義し、転移を予測するために、NGFRを早期メラノーマ転移の新しいバイオマーカーとして提案している。「センチネルリンパ節におけるNGFR発現転移細胞の数が多いほど、疾患予後が悪いという相関がある」と、本研究の共同筆頭著者であるSusana Garcia Silva博士は述べている。

他の皮膚癌と異なり、メラノーマは最も侵攻性の高い腫瘍の一つであり、原発巣がまだ非常に小さいうちから転移することがある。早期診断マーカーや疾患予測マーカーがないため、新しい治療法だけでなく、患者の予後を改善するために早期かつ正確な診断が重要だ。

転移を未然に防ぐ

癌による死亡の9割は転移が原因だが、ほとんどの場合、手遅れで発見される。「もし、腫瘍が転移するタイミングを、転移する前、つまり土作りの段階で特定することができれば、治療や封じ込めが容易になる」とPeinado博士は述べた。

エクソソーム（腫瘍細胞を含むあらゆる種類の細胞から放出されるナノ小胞）は30年以上前に発見されたが、ここ数年まで広く研究されていなかった。2012年、Peinado博士は、米国のWeill Cornell MedicineのDavid Lyden医学博士の研究室で、腫瘍細胞がエクソソームを放出し、腫瘍細胞自身が体内を移動する前に、周囲の微小環境へ生物情報を伝達して指示し、転移を促進することを発見した。

「数年前まで、腫瘍を取り巻く微小環境は見過ごされていた。今では、腫瘍とその局所環境および生体の他の部分とのコミュニケーションが、癌とその合併症を理解するための基本であることがわかっている」と、Peinado博士は2015年にCNIOに参加して微小環境・転移グループを立ち上げて間もなくに述べている。

メラノーマ細胞は、他の腫瘍の多くの細胞と同様に、主に血液循環とリンパ系を経由して体内を移動し、拡散する。これらの循環腫瘍細胞は、リザーバーまたは倉庫として機能するリンパ節に落ち着き、そこから腫瘍細胞は、他の臓器へのコロニー形成を促進する前転移ニッチ形成のための変化を実行する。「この研究では、"転移の初期段階 "と呼べるようなメカニズムに焦点を当てた」とPeinado博士は説明する。

7年にわたる広範な解析の結果、研究者らは、メラノーマ細胞が放出するエクソソームが、リンパ節にあるリンパ管内皮細胞に取り込まれることをNature Cancer誌に発表している。これらの細胞では、エクソソームがNGFR分子を介して、リンパ管のさらなる分岐と腫瘍細胞の接着を促進し、腫瘍細胞が生存して他の部位に移動できるようにするのだ。メラノーマ細胞は、NGFRを搭載したエクソソームを分泌して、リンパ内皮細胞の挙動を操作し、転移を促進する。

メラノーマの転移に対抗する最初の治療法の可能性

「転移を開始したメラノーマ細胞がNGFRの産生を増加させることは知っていたが、エクソソームにおけるNGFRの役割や腫瘍外への影響については何も分かっていなかった。」

メラノーマ転移の初期発生におけるこの分子の役割を発見した後、研究チームは、マウスで腫瘍細胞の拡大中にそれをブロックした場合の結果を研究することにした。そこで研究チームは、エクソソームからNGFRを除去する遺伝学的アプローチと、NFGR阻害剤THX-Bを使用する薬理学的アプローチを用いた。いずれの場合も、転移は劇的に減少し、転移に対抗する新しい治療法の可能性が開かれた。

これは、転移が最も成功しやすい初期段階で取り組む、最初の治療法のひとつになるかもしれない。

阻害剤THX-Bは、糖尿病性網膜症など他の疾患の治療薬として研究されているが、癌治療への有効性は検討されていない。「現在、患者への臨床応用に向けて開発を進めている。これらの結果は、NGFRを過剰発現している他の種類の腫瘍の転移を阻止することに拡張されるかもしれない。」「また、リンパ節でNGFRを発現している転移細胞の数が、メラノーマ患者の病勢進行を予測することも明らかになった。リンパ節に存在するこれらの細胞を分析することで、病状の進行や早期診断のための重要なバイオマーカーとなる可能性がある」と研究者は述べている。