エチオピア高原の高山草原には、胸が真っ赤なことから「ブリーディング・ハート」と呼ばれるゲラダヒヒという霊長類が生息している。ゲラダヒヒは、絶滅した親類よりも長生きして、変わった生活様式を身につけた最後の一種である。森林やサバンナに生息するサルとは異なり、高地で草を食べながら生活している。一般的にゲラダヒヒは登山に長けており、群れを成して朝には崖にしがみつき、一日中座って草を食べるのに最適なクッションのようなお尻で休んでいる。ヒヒの仲間とは異なり、海抜1800〜4300メートルの高原の薄い空気の中で繁栄するために、彼らがユニークに適応しているのは何だろうか？そして、これらの特徴がヒトにも適応できる可能性はあるのだろうか？
2022年3月24日、Nature Ecology and Evolution誌のオンライン版に掲載されたこの研究は、30 以上の機関による大規模な国際的取り組みと、アフリカ野生生物基金、エチオピア野生生物保護局（EWCA）、全米科学財団、全米衛生研究所、サンディエゴ動物園、ワシントン大学ロイヤリティ研究基金、ドイツ研究財団の寛大な許可と支援によって実現した。この論文は「ゲラダにおける高地順応と染色体多型に関するゲノム上のシグネチャー（Genomic Signatures of High-Altitude Adaptation and Chromosomal Polymorphism in Geladas）」と題されている。
「高地での生活は非常に困難だ。空気はより冷たく、酸素の含有量も少なくなっている。我々のチームは、このような極限環境で生活するゲラダを10年以上研究してきたので、高所で長期間にわたって生活することがいかに困難であるかということを、直接的に理解している。しかし、ゲラダヒヒはもっと長い間生存しており、その厳しい環境に適応するために、一体どのように生態を変化させたのか不思議に思っている。」とアリゾナ州立大学生命科学部のノア・スナイダー・マックラー教授は述べている。
ゲラダヒヒのゲノム塩基配列を決定
スナイダー・マックラー博士とケネス・チョウ博士（博士研究員）は、高地順応の分子的な手がかりを探るため、チームを率いてまずゲラダヒヒのゲノムをアッセンブルし、配列を決定した。
「我々は、ゲラダヒヒの高地適応の研究に興味を持った。ゲラダヒヒは人類とは異なり、何十万年もの間、高地に住み続けており、霊長類が深い時の中で極限環境にどう対処しているかを知る機会を与えてくれるからだ。ゲラダヒヒは我々と近縁で、その生態の多くを共有しているので、ゲラダヒヒについてもっと知ることで、高山病や脳や肺の危険な腫れなど、高地に関連する病気や障害の治療に役立つかもしれない」と、同僚とともに大陸を駆け巡り、この研究のリーダーとして貢献したチョウ博士は語っている。
彼らは、エチオピアのシミエン山脈に生息する野生のゲラダヒヒ（雌の成体）1頭から集めたゲラダヒヒのリファレンスゲノムを初めて作成し、野生のゲラダヒヒから集めたデータを詳細に調査して、高所環境に適応しているかどうかを見極めた。
薄い空気の中へ
ヘモグロビンとは、4つの葉を持つクローバーのように、4つ集まってできたタンパク質で、血液中の酸素運搬に重要な役割を担っている。
スナイダー・マックラー博士は、「高地に適応した多くの動物は、より効率的に酸素と結合できるヘモグロビンを進化させており、低酸素環境に直面したときに血流中の酸素運搬効率を高めることができる」と語った。
案の定、研究チームはまず、成体ヘモグロビンのα鎖サブユニットに、ゲラダ特異的なアミノ酸置換を見出した。研究チームは、高地適応の分子的特徴を見つけたと思った。その結果、ヘモグロビンαの12番と23番の部位に、他の霊長類とは異なり、ゲラダヒヒ特有のアミノ酸置換があることが判明した。最も重要なことは、これらの置換が、このタンパク質の全コード配列とともに、この研究で配列が決定された70頭のゲラダヒヒすべてで見つかったことである。
しかし、この置換を実験室で検証してみると、意外なことが判明した。なんと、ゲラダヒヒのヘモグロビンのP50（ヘモグロビンが50％飽和する分圧の測定値）には、ヒトやヒヒの場合と差がなかったのである。
スナイダー・マックラー博士は、「ゲラダヒヒのヘモグロビンの分子配列にユニークな変化が見つかったとき、この分子変化が高地で成長する能力の鍵になることは間違いないと考えた。」と語っている。
ゲラダヒヒのヘモグロビンに見られるアミノ酸置換の分子変化は、単に、ヘモグロビン-酸素親和性の増大とは関係ないように見えたのだ。そこで、スナイダー・マックラー博士とチョウ博士は、別の適応戦略の可能性に目をつけた。人間は標高の高いところに登ると、体が酸素の減少を感知して、酸素運搬用のヘモグロビンと赤血球をより多く作り始めるのが普通である。もし、ゲラダヒヒも同じように血中ヘモグロビン濃度が高ければ、ヘモグロビンの酸素結合能を高めることなく、血液中の酸素輸送を改善できるのではないかと考えたのだ。
ところが、ゲラダヒヒの血液中のヘモグロビン濃度は、ヒトやヒヒ、さらには海抜の高い動物園にいるゲラダヒヒよりも高くないことが判明したのである。
「高地に生息する野生のゲラダヒヒではヘモグロビン濃度が上昇しないことから、酸素の利用率が低下しているにもかかわらず、組織に十分な酸素を供給できることが示唆された。ゲラダが低酸素を生理的に補う方法は他にもたくさんあり、それには酸素運搬に影響を与える呼吸器系や循環器系の形質がいろいろと変化している可能性がある」と、チョウ博士は述べている。
そこで、研究チームは、高地適応をゲノム内の別の場所に探すことを余儀なくされた。
次に、ゲラダヒヒが肺活量を大きく進化させた結果、この適応がもたらされたのかどうか、生理学的な測定を行ってみた。案の定、解析の結果、高地性ゲラダヒヒは胸囲が著しく拡大しており、肺の表面積を大きくして酸素の拡散を高められる可能性があることがわかった。
「ゲラダヒヒはヒヒに比べて胸囲が大きく、アンデス高地の原住民の胸囲が大きいことと類似している。この結果は、肺の容積が拡大している可能性と一致するが、今回の研究では肺を直接測定していないため、注意が必要だ。また、これらの違いが、低酸素環境に対する発達上の反応なのか、ゲラダヒヒの適応ツールキットの遺伝的に制御された要素によるものなのかは、まだ分かっていない」と、チョウ博士は語っている。
最終的には、現在入手できない、低高度で生まれ育った飼育下のゲラダヒヒの胸の寸法と比較することで、この2つの可能性を区別することができるようになるだろう。
高地へ
ヘモグロビン蛋白質は問題外、肺活量は未解決ということで、次に遺伝子の違いから何か証拠がないかを探った。彼らは、ゲラダヒヒゲノムに含まれる2万を超えるタンパク質コード化遺伝子に広く網を張った。その結果、高地環境に適応して進化した可能性のある、ゲラダヒヒの正の淘汰の兆候を示す103個の遺伝子が同定された。
この中には、低酸素経路に関与する4つの遺伝子（ITGA2、NOTCH4、FERMT1、MLPH）が含まれていた。また、FRAS1（腎不全に関与し、チベット人とエチオピア人で適応のサインを示す）など、ヒトの低酸素適応集団で候補遺伝子として同定されたものもいくつかあった。また、ネパール人シェルパ族のヘム生合成に関与するHMBS、最後にバジャウ族の深海潜水士における選択と関連する、ほとんど未知の遺伝子であるTNRC18もその一つであった。
「ゲラダヒヒと高地に住むヒト集団で選択されている経路には多くの重複が見られるが、上記の顕著な例を除けば、今回の解析で同定された遺伝子は、高地に住むヒト集団や他の高地霊長類の研究で報告された候補遺伝子とほとんど共通しなかった。このことは、高地での同様の課題に対するゲラダヒヒの適応には、主に異なる遺伝子群の適応が関与している可能性を示唆している。言い換えれば、自然淘汰は、同じ問題に対して異なる分子的解決策を見出したのかもしれない」とチョウ博士は述べた。
基礎研究は完了したので、研究チームは、さらに理解を深めるために、遺伝子研究を継続する必要がある。
保全への影響
ある動物の新しいゲノムが完成するたびに、その個体群がどのように誕生したのか、遺伝的多様性に関する全く新しい絵が描かれる。
研究チームは、ゲラダヒヒの歴史的な個体数や集団分岐などの人口動態の歴史をより深く理解するため、エチオピアの複数の地域で飼育されているゲラダヒヒ70頭（中央部の野生ゲラダヒヒ3頭、北部の野生ゲラダヒヒ50頭、中央部由来の飼育ゲラダヒヒ17頭）と、エチオピアのフィローハで飼育されているハマドリアスヒヒ20頭の全ゲノム配列も決定した。
すなわち、シミエン山脈の野生個体をすべて含む北部集団と、グアッサ地域保全地域の野生個体および動物園の個体の多くを含む中央部集団である。
「この2つの野生ゲラダヒヒ集団の間には交雑の証拠がなく、遺伝子のデータから、この2つの集団は約50万年前から互いに分離していたことが示唆された」とチョウ博士は言う。
この染色体は、北側のゲラダヒヒ集団に極めて高い頻度で存在し、固定化されている可能性がある。研究チームは、この染色体の分裂は、約50万年前に北方ゲラダヒヒの集団が分岐した際に生じたとみている。
研究チームは、この発見が今後の保護活動にとって重要なデータになると考えており、現在のゲラダヒヒの種分類を揺るがす可能性もあるという。
「染色体再配列は、馬とロバの雑種であるラバのように不妊と関連する傾向があることから、今回の発見は、ゲラダヒヒが少なくとも2つの異なる生物種を包含する可能性を示唆している」とチョウ博士は語っている。
チョウ博士は、この発見はいくつかの理由から重要であると述べている。
「第一に、分類学上の改訂が行われれば、それぞれのゲラダ種の個体数がほぼ半減し、その結果、これまで認識されていなかったこの多様性を保全するための努力が急がれることになる。」「第二に、今回ノーザンゲラダで発見された分裂染色体は、長寿の霊長類において安定した染色体変異を示す、極めて新しい例であると思われる。したがって、ヒトに近縁の霊長類における染色体の進化と種分化における染色体再配列の役割を研究するユニークな機会を提供するものである。」
次のステップ
今回の研究結果を受けて、研究チームは、ゲラダヒヒの高地適応に関する理解をさらに深めていきたいと考えている。研究チームは現在、新たな研究課題を多く抱えている。
「この研究から、肺活量増加の証拠や、多くの低酸素関連遺伝子および制御領域における正の選択など、高地環境に適応するためのゲラダヒヒ特有の形質が明らかになった。このことを考えると、今回のゲノム解析とゲラダヒヒ特有の遺伝的変化は、ゲラダヒヒ特有のタンパク質コードと制御の変化の機能に関する今後の研究に多くの可能性を与えるものである。この研究は、極限環境への適応のメカニズムに関する現在の理解を基礎とし、低酸素に関連する症状の研究や治療に変革的な影響を与える可能性のある研究の道を提供するものだ。」とスナイダー・マックラー博士は述べている。
BioQuick News：Life at the Top: Scientists Find First Molecular Clues to High-Altitude Adaptation in Gelada Monkeys
