ペンシルバニア大学の研究者らは、先天性夜盲症の犬に薄明かりの視力を回復させる遺伝子治療を開発し、人における同様の症状に対する治療に希望をもたらした。先天性定常性夜盲症（CSNB）の人は、薄暗い場所で物を見分けることができない。この障害は、特に人工照明がない場所や夜間の運転時に課題となる。2015年、ペンシルベニア大学獣医学部の研究者らは、犬が人の症状と強い類似性を持つ遺伝性夜盲症を発症する可能性があることを知った。2019年、研究チームは原因となる遺伝子を特定。2022年3月22日、ペンシルベニア大学のチームと同僚らは、CSNBを持って生まれた犬に夜間視力を戻す遺伝子療法という大きな前進を雑誌『Proceedings of the National Academy of Sciences』で報告した。これは、網膜の奥にある「ON双極細胞」と呼ばれる細胞群を標的としたアプローチで、この疾患やON双極細胞の機能が関与する他の視覚障害に対する犬や人の治療法開発の目標に向けた重要な一歩となる。このオープンアクセス論文は「AAV遺伝子療法によるON双極細胞の標的化（ Targeting ON-Bipolar Cells by AAV Gene Therapy Stably Reverses LRIT3-Congenital Stationary Night Blindness ）」と題されている。
遺伝子治療を受けたCSNBの犬は、網膜に健康なLRIT3タンパク質が発現するようになり、薄暗い場所でも迷路を上手に進むことができるようになったのだ。また、この治療法は持続性があり、治療効果は1年以上続くとされている。
「このパイロット試験の結果は非常に有望だ。先天性静止型夜盲症の人や犬では、生涯を通じて病気の重症度が一定で変化しない。これらの犬を1歳から3歳の成犬を治療することができた。つまり、理論的には大人になってからでも夜間視力の改善が見られる可能性があるため、今回の発見は人の患者集団にとっても有望であり、関連性が高いと言えるだろう。」と本研究の主執筆者でペンシルベニア大学獣医学科の宮寺恵子助教授（写真）は言う。
ペンシルベニア大学の研究チームは、日本、ドイツ、米国のグループと共同で、CSNBを持つ犬の集団を発見し、LRIT3遺伝子の変異が犬の夜間視力障害の原因であることを突き止めたのだ。同じ遺伝子は、人間のCSNBの特定の症例にも関与していることが分かっている。
この変異は、ON双極細胞の機能に影響を与えるが、失明するような病気とは異なり、網膜全体の構造には影響がない。そこで研究チームは、LRIT3遺伝子の正常なコピーを供給することで、患犬の夜間視力を回復させることができると期待した。しかし、ペンシルベニア大学実験網膜治療学部の研究者らは、他のさまざまな失明性疾患に対して有効な遺伝子治療を開発してきたが、これらの初期の治療法の中で、網膜の中層の深部に位置するON双極細胞を標的とするものはなかった。
「この遺伝子治療によって、我々は網膜の無人の領域に足を踏み入れたのだ」と、共著者でペンシルベニア大学獣医学科のウィリアム・A・ベルトラン教授は述べている。「これは、ON双極性細胞に影響を与える他の疾患の治療への扉を開くものだ。」
研究者らは、この比較的アクセスしにくい細胞をターゲットにするというハードルを、2つの重要な発見によって克服した。まず、カリフォルニア大学バークレー校のジョン・フラナリー教授およびピッツバーグ大学のレア・バーン教授と共同で行った厳密なスクリーニングにより、治療薬が目的の細胞に到達するような健康なLRIT3遺伝子のベクターを同定することができた。そして次に、健康な遺伝子とプロモーター（治療用遺伝子の「読み取り」を開始するのに役立つ遺伝子配列）を組み合わせ、細胞特異的に作用するようにしたのである。
「我々がこれまで取り組んできた治療法は、視細胞や網膜色素上皮細胞を標的としていた。」「しかし、我々が今回使用したプロモーターは、ON双極細胞をターゲットとする非常に特異的なもので、オフターゲット効果や毒性の可能性を回避するのに役立つ。」と、共著者のペンシルベニア大学獣医学部教授 グスタボ・D・アギーレ博士は述べている。
研究者達は、LRIT3遺伝子の機能回復が、視細胞からON双極細胞へのシグナル伝達を可能にすると考えている。「LRIT3は、これらの細胞の "指 "の先端に発現している」「このトランスジーンを導入することで、2つの細胞は再び握手をしてコミュニケーションをとることができるのだ」とベルトラン教授は述べた。
視細胞とON双極細胞の両方をターゲットにすることで、夜間視力をさらに向上させることができるかどうかは未解決の問題だ。マウスを使ってこのような症状を研究している他の研究グループでは、視細胞への遺伝子治療を行い、視力がある程度回復することを確認しており、遺伝子治療の効果を高める方法の可能性が示唆されている。
この治療により、犬は治療した目を覆わない状態では迷路を進むことができたが、覆うとできなくなるなど、機能的な回復が認められた。しかし、健全な遺伝子のコピーはON双極細胞の30%にしか発現していなかった。研究者らは、その後の研究において、この発現をさらに増強したいと考えている。
「この研究では大きな成功を収めたが、回復が早い犬とそうでない犬がいることがわかった」「安全性を確保しつつ、治療効果を最大化するための努力を続けたいと思う。また、この治療法は耐久性があることがわかったが、1回の注射で一生使えるのだろうか？そのあたりを探っていきたいと思っている」と宮寺博士は言う。
また、研究チームは、この治療法をヒト版LRIT3遺伝子を使用するように改良することを計画している。これは、最終的に臨床試験を行うCSNBの患者にこの治療法を適用するために必要なステップとなる。
