アフリカの集団を対象とした新たな共同研究により、肌の色の遺伝子や変異体についての理解が深まり、人類の進化や地域適応についての洞察が得られました。ペンシルバニア大学の研究者らとその同僚は、アフリカ人の肌の色の変異に関する分子基盤の重要な洞察を発見しました。この発見は、2024年1月10日に「Nature Genetics」に掲載され、「Integrative Functional Genomic Analyses Identify Genetic Variants Influencing Skin Pigmentation in Africans（統合的機能ゲノム解析によりアフリカ人の肌の色素沈着に影響を与える遺伝子変異を同定）」と題されています。
この研究は、人類の進化と現代人の肌の色の多様性を支える遺伝学の理解を広げます。「アフリカの人口内で豊富な遺伝的多様性にもかかわらず、遺伝学的研究ではこれまで十分に代表されていませんでした。我々の発見は、肌の色の多様性とその進化的歴史の遺伝的基盤について新しい情報を提供し、人類進化のより明確な描写に貢献します。」と、ペンシルバニア大学ペレルマン医学部および文理学部に所属するペン統合知識大学教授であるサラ・ティシュコフ博士（Sarah Tishkoff, PhD）は述べています。
人類進化の物語は、世界の人口に見られる適応と同じくらい豊かで多様です。ティシュコフ博士は、多くの適応形質の中で、肌の色が最もよく知られたものの一つであると指摘します。赤道地域に多い濃い肌の色は、自然のサンブロックとして機能し、これらの人口を強烈な紫外線から守るために何千年もの間に進化しました。逆に、極地に近い地域の人口に見られるより軽い色素は、紫外線によるビタミンDの生成を最大化し、不十分な日光暴露のリスクを軽減する適応です。
「我々のアプローチには、東部および南部アフリカの1,500人以上の個体からの肌の色の全ゲノム関連研究（GWAS）と、軽色の肌を持つクリック言語を話すサン人と他の濃色の肌を持つアフリカ人との間で高度に分化した遺伝子変異を同定し、その人口における地域適応の役割を果たす可能性のあるものを特定することが含まれていました」と、ティシュコフ研究室で博士研究員であるユアンチン・フォン博士（Yuanqing Feng, PhD）は述べています。
研究者らは、色素形成がゲノム全体に散らばる数百の変異によって影響を受ける複雑な形質であること、そしてその大多数が非コーディング領域に位置し、最大で100万ベース離れた場所にある遺伝子の発現に影響を与える可能性があることを指摘しています。皮膚の色に関連する多数の突然変異と、これらの突然変異によって調節されるターゲット遺伝子の不確実性は、研究者がこの形質を支配する正確な遺伝的メカニズムを見つけることを特に困難にしています。
フォン博士と共同研究者らは、大量のバリアントの調節活動を識別するために大量並列レポーターアッセイを使用しました。このハイスループット技術により、数千の候補を165の機能的バリアントに絞り込みました。
これらの機能的バリアントのターゲット遺伝子を同定するために、フォン博士はメラノサイト細胞で高解像度のクロマチン相互作用マップをクロマチンコンフォメーションキャプチャーアッセイを使用して構築しました。「これはメラノーマ細胞における高解像度の3Dゲノムマップであり、色素形成とメラノーマ生物学における遺伝子調節研究に価値があります」とフォン博士は述べています。
CRISPR/Cas9ベースのゲノム編集を使用して、研究者らはOCA2のエンハンサー内の変異が、対照細胞と比較してメラニンレベルを75％減少させることができることを発見しました。同じOCA2エンハンサー内で、研究者らは120万年前および5万7千年前に推定される2つの密接に位置する調節バリアントを同定しましたが、後者はアフリカからの人類の移動期と一致しています。
「この事例は、人間の肌の色の進化が継続していることを示しており、単一のエンハンサーに起因する肌の色素への顕著な効果を観察することは驚くべきことです」とフォン博士は述べています。
サン人は他のアフリカ人口に比べて比較的軽い色素を持ち、人間で最も古い遺伝的系統を持っています。サンの軽い肌の色が南アフリカの環境への適応の結果であると仮定されていますが、この適応の遺伝的基盤は依然として不明です。研究者らは、サン人の肌の色の適応に寄与するMITF、LEF1、およびTRPS1近くのいくつかの重要な調節バリアントを特定しました。
「MITF、LEF1、およびTRPS1はメラノサイトの分化と毛髪の発達を調節するシグナル経路に関与しています」とティシュコフ博士は述べています。「これは、サン人に観察される軽い肌の色素を影響するバリアントが、彼らの特徴的な髪の形態にも寄与する可能性があることを示唆しています。」特筆すべきは、TRPS1近くの軽い肌の色に関連するバリアントがサン人およびほとんどの非アフリカ人でほぼ100％の頻度であり、他のほとんどのアフリカ人口および濃色の肌を持つメラネシア人口で一般的な濃い肌の色に関連するバリアントとは対照的であるということです。
さらに、研究者らは、メラノサイト細胞におけるメラニンレベルに影響を与える鉄ホメオスタシスを調節する新しい遺伝子、CYB561A3を発見しました。「私たちの知る限り、CYB561A3の肌の色素への役割は以前に報告されていません。興味深いことに、静脈内鉄注射と皮膚の色素沈着の関連を報告する研究があります。CYB561A3がこのプロセスで果たす役割について私は好奇心を持っています」とティシュコフ博士は述べています。
「我々の発見は、肌の色に影響を与える遺伝的要因の複雑さと、遺伝学的研究に民族的に多様で代表されていない集団を含めることの利点を強調しています。非コーディングバリアントの影響に関する機能的研究を行うことで、複雑な人間の形質と疾患リスクの背後にある遺伝学の理解が深まります。」と彼女は言います。
「この研究に含まれる集団はアフリカの遠隔地から来ており、現地のサイトで設置された移動式ラボの使用が必要でした。アフリカのパートナーとの協力は、この研究プロジェクトの成功の鍵でした。」とティシュコフ博士は述べています。
将来の研究で、ティシュコフ研究室は、その革新的な機能ゲノム学的アプローチを使用して、より多くの遺伝的変異を特定し、人間の色素形成および他の適応形質に寄与する、民族的に多様なアフリカ人のより大きなサンプルに焦点を当てたいと考えています。
サラ・ティシュコフは、ペンシルバニア大学の遺伝学および生物学のデビッドおよびリン・シルフェン大学教授であり、ペン統合知識大学教授で、ペレルマン医学部の遺伝学部門および医学部門と、文理学部の生物学部門に所属しています。
ユアンチン・フォンは、ペンでティシュコフ研究室のポスドクフェローです。
写真：ティシュコフ博士の研究チームのメンバーが、研究に役立つ遺伝情報を抽出するために参加者から採血を行う。(画像：Sarah TishkfoffとAlessia Ranciaro提供）。
