グラウコーマ治療薬がアルツハイマー病を含む認知症の新たな治療法に：メタゾラミドがタウ蛋白蓄積を抑制する可能性
グラウコーマ（緑内障）治療薬として広く使用されているメタゾラミドが、認知症やアルツハイマー病に関与する脳内のタウ蛋白蓄積を防ぐ可能性があることが、イギリスのケンブリッジ大学認知症研究所による新たな研究で示されました。この研究では、遺伝子操作を施したゼブラフィッシュやマウスモデルを用いて、メタゾラミドを含む炭酸脱水酵素阻害剤がタウ蛋白の蓄積を抑制し、疾患の進行を軽減する効果が明らかになりました。研究結果は、2024年10月31日に「Nature Chemical Biology」に公開されました。論文のタイトルは「Carbonic Anhydrase Inhibition Ameliorates Tau Toxicity Via Enhanced Tau Secretion（炭酸脱水酵素阻害によるタウ毒性の緩和：タウ分泌の促進を介して）」です。
タウオパチーと疾患背景
タウオパチーとは、神経細胞内にタウ蛋白の「凝集体」が蓄積することで進行する神経変性疾患の総称です。これには、認知症、ピック病、進行性核上性麻痺などの疾患が含まれます。また、アルツハイマー病や慢性外傷性脳症（CTE：頭部外傷の繰り返しにより発症する神経変性、例としてフットボールやラグビー選手の報告あり）でもタウ蛋白の蓄積が見られます。
これらの疾患の治療において、効果的な薬剤の開発は進んでおらず、新たな治療法の探索が急務とされています。特に既存薬の再利用（リポジショニング）は、治療薬開発のスピードを加速させる有望な戦略とされています。
ゼブラフィッシュを活用した大規模スクリーニング
研究チームは、人間のタウオパチーを模倣するよう遺伝子操作を施したゼブラフィッシュを用い、1,437種類の既存薬をスクリーニングしました。ゼブラフィッシュは、成長が早く繁殖能力が高いこと、またヒトの疾患原因となる遺伝子の多くがゼブラフィッシュにも存在することから、疾患モデルとして適しています。
研究の共同第一著者であるアナ・ロペス・ラミレス博士（Ana Lopez Ramirez, PhD）は次のように述べています。「ゼブラフィッシュを使用することで、従来の細胞培養では再現できない生体内での薬剤スクリーニングが可能になり、大規模な研究が倫理的かつ現実的に行えるようになりました。」
メタゾラミドの効果と作用機序
研究では、メタゾラミドがタウ蛋白の蓄積を減少させ、炭酸脱水酵素を阻害することで細胞の酸性度を調節し、リソソーム（細胞内で不要な物質を分解する「焼却炉」）を細胞膜の表面に移動させることが確認されました。この移動により、リソソームが細胞膜と融合し、タウ蛋白が細胞外へ排出される仕組みが明らかになりました。
この効果を検証するため、P301S変異を持つマウスモデル（人間のタウ蛋白疾患を模倣）にメタゾラミドを投与したところ、認知機能テストで改善が見られ、未治療群と比較して脳内のタウ蓄積と神経細胞の減少が抑制されていることが確認されました。
今後の展望と意義
研究の共同第一著者であるファラー・シディッキ博士（Farah Siddiqi, PhD）は、「マウス研究で、メタゾラミドが脳内タウ蓄積を減少させ、さらなる蓄積を防ぐ効果を確認できたことは非常に有望です」と述べています。また、研究を主導したデイビッド・ルビンスティン教授（Prof. David Rubinsztein）は、「メタゾラミドは安全性プロファイルが既に知られており、臨床試験への移行を大幅に加速できる点が魅力です」と語っています。
さらに、研究チームはメタゾラミドの他疾患への適用可能性を探る予定であり、ハンチントン病やパーキンソン病といったタンパク質凝集が特徴の疾患モデルでもテストする計画です。
[News release] [Nature Chemical Biology article]
