神経発達に必須のタンパク質MeCP2：新発見が遺伝子調節の鍵を解明

脳発達を司る重要なタンパク質MeCP2

MeCP2は遺伝子発現の「マスター調節因子」として知られ、特に神経細胞に豊富に存在するタンパク質です。このMeCP2の異常が、若い少女に深刻な認知・運動・コミュニケーション障害を引き起こすレット症候群の原因とされていますが、分子レベルでの詳細な仕組みについては多くの謎が残されていました。「数十年にわたって研究が続けられてきたものの、MeCP2がどのように働き、どの遺伝子に関わっているのかについての決定的な合意には至っていません」とリウ博士は述べています。

シングル分子技術でMeCP2の動作を解明

リウ博士らの研究チームは、シングル分子観察技術を駆使して、MeCP2がDNAとどのように相互作用するのかを観察しました。研究では、DNAを小さなプラスチックビーズに挟んで固定し、そこに蛍光標識したMeCP2タンパク質を加えることで、MeCP2の動きを詳細に捉えました。この高度な観察により、従来の方法では解明が難しかったMeCP2のダイナミックな動作を確認することができました。

MeCP2のDNA結合特性と遺伝子調節の仕組み

従来の研究では、MeCP2はメチル化されたシトシンが付加されたDNAでのみ働くと考えられていましたが、実際にはメチル化・非メチル化の両方のDNAに結合できることがわかっています。しかし、メチル化されたDNA上での働き方が違う理由については十分に解明されていませんでした。今回の研究では、MeCP2が非メチル化DNA上では高速で移動し、メチル化DNA上ではゆっくりと移動することが発見されました。この違いにより、MeCP2が特定の遺伝子領域へ効率的に誘導される仕組みが明らかになり、遺伝子発現の調整に重要な役割を果たしている可能性があります。

さらに、研究ではMeCP2がヌクレオソーム（遺伝物質が巻きついているタンパク質のスプール）に強く結合し、この結合が遺伝子転写を抑制することが明らかになりました。これにより、MeCP2が遺伝子発現をどのように調節しているのかについての新たな視点が提供されました。

ヌクレオソームに対する新しい理解

今回の発見は、遺伝子発現の「マスター調節因子」であるMeCP2が、緊密に巻かれたDNAと強く相互作用することを示しています。これにより、ヌクレオソームは単なるDNAの「貯蔵スプール」ではなく、活発な遺伝子調節のホットスポットである可能性が高まっています。「ヌクレオソームとの結合をMeCP2が優先することがわかりました」とリウ博士は述べ、これによりMeCP2が従来考えられていた「メチル化DNA結合タンパク質」という役割だけでなく、クロマチン結合タンパク質としての役割も担っていると指摘しています。

研究チームは今後、さらに実験を進め、体内でのMeCP2とヌクレオソームの複雑な相互作用について詳しく解明する予定です。また、レット症候群を引き起こす数多くのMeCP2変異に関する理解も深め、将来的な治療法の開発につなげていく考えです。「レット症候群にはまだ治療法がありませんが、この分野の研究者たちは希望を持ち続けています」とファーストオーサーのガブリエラ・チュア氏は語っています。「基礎研究の成果が、病気を理解するための一助となることを期待しています。」

[News release] [Nature Structural & Molecular Biology article]