ハンチントン病の新発見：DNA修復経路の異常と新たな治療法の可能性

特に注目すべき点は、PARP阻害剤が既に癌治療薬として承認されており、一部は他の神経変性疾患の治療法としても検討されている点です。2015年の研究では、PARP1阻害がマウスモデルにおけるHDに対して神経保護効果を示したことが報告されています。今回の研究は、カナダのマックマスター大学生化学・生物医科学部のレイ・トゥルアント博士（Ray Truant PhD）を中心に行われ、2024年9月25日に「PNAS」に「Poly ADP-Ribose Signaling Is Dysregulated in Huntington Disease（ポリADPリボースシグナル伝達はハンチントン病で異常をきたす）」というタイトルで発表されました。

ハンチントン病の背景と課題

HDは、ハンチンチン（HTT）遺伝子のエクソン1におけるシトシン（C）、アデニン（A）、グアニン（G）のコドン繰り返しが拡張することにより発症する神経変性疾患です。この拡張は、HTTタンパク質内に異常に長いポリグルタミン鎖を生成し、これが凝集や機能不全を引き起こします。HDは精神、認知、運動症状を特徴とし、通常30～40歳で発症します。

過去の研究では、HD患者および前症状を有するキャリアでDNA損傷が増加していることが示されていますが、DNA修復の欠陥がHDの病態にどのように関与しているかについては明らかではありませんでした。本研究は、DNA修復経路の欠陥とHD発症の関連を深掘りし、疾患修飾治療のためのターゲット特定を目指しました。

PARPシグナル伝達とハンチントン病

本研究では、HDおよび他の神経変性疾患（アルツハイマー病、パーキンソン病、ALS）で異常が報告されているPARPシグナル伝達経路に注目しました。PARP1およびPARP2はDNA損傷応答において重要な役割を果たし、PARP1はDNA修復関連の活性の80～90％を占めます。PARP阻害剤は近年、癌治療薬として承認されており、特定のDNA修復欠陥を持つ癌細胞（例：BRCA変異関連腫瘍）を標的としています。
HD患者の脳脊髄液（CSF）および細胞を分析したところ、前症状のキャリアおよび発症患者でCSF中のPARレベルが顕著に低いことが明らかになりました。この結果は、HDにおけるPARシグナル伝達の早期異常を示しています。

HTTタンパク質とPARとの直接的な関連

本研究では、HTTタンパク質がPARと直接相互作用する可能性を示しました。質量分析および免疫沈降実験では、酸化ストレス条件下でHTTがPARを結合することが確認され、HTT配列内の5つのPAR結合モチーフの1つ（PBM-3）が強力な結合活性を持つことが分かりました。

臨床応用の可能性

研究結果は、HTTおよびPARシグナル伝達がHD発症初期に重要であることを示しています。この発見は、現在利用可能なPARP阻害剤や新規阻害剤を用いた治療開発の道を開く可能性があります。

References

Maiuri T, Mocle AJ, Hung CL, Xia J, van Roon-Mom WM, and Truant R. Huntingtin Is a Scaffolding Protein in the ATM Oxidative DNA damage Response Complex. Hum. Mol. Genet. 2017 Jan 15;26(2):395-406.
Narne P, Pandey V, Simhadri PK, and Phanithi PB. Poly (ADP-Ribose) Polymerase-1 Hyperactivation in Neurodegenerative Diseases: The Death Knell Tolls for Neurons. Semin. Cell Dev. Biol. 2017 Mar;63:154-166.

写真：Famed Folk Singer Woody Guthrie Died of Huntington’s Disease

[PNAS abstract]