シングルセルアッセイ技術が明らかにした自閉スペクトラム症の新たなメカニズム

ゲシュウィンド博士の自閉症に関する研究は、5月24日発行のScience誌に掲載された9つの論文の一つであり、彼のグループが数十年にわたって行ってきた、自閉スペクトラム症（ASD）に対する感受性を高める遺伝子のプロファイリングと、自閉症の個々の脳で観察される収束した分子変化を定義する研究に基づいています。しかし、これらの分子変化を引き起こす要因と、それらが細胞および回路レベルでの遺伝的感受性とどのように関連するかは十分に理解されていません。ゲシュウィンド博士の論文のタイトルは「Molecular Cascades and Cell Type–Specific Signatures in ASD Revealed by Single-Cell Genomics（シングルセルゲノミクスによって明らかにされたASDにおける分子カスケードと細胞タイプ特異的シグネチャー）」です。

自閉スペクトラム症に対する遺伝子プロファイリングは、いくつかの小規模な研究を除いて、主に死亡後の自閉症患者の脳組織を用いた研究に限られていました。これらの組織研究は、自閉症に関連する脳層、回路レベル、細胞タイプ特異的経路、および遺伝子調節のメカニズムに関する詳細な情報を提供することはできませんでした。

これに対処するために、ゲシュウィンド博士はシングルセルアッセイの進歩を利用しました。この技術により、個々の細胞の核から遺伝情報を抽出して識別することが可能になります。この技術により、脳の複雑な異なる細胞タイプのネットワークを探索することができます。

研究チームは、2歳から60歳までの66人の死後の脳組織から80万以上の核を分離しました。その中には、自閉スペクトラム症の33人と対照としての神経定型者30人が含まれており、自閉症の個体には5人の15q重複症候群という特定の遺伝的形態を持つ人が含まれていました。各サンプルは年齢、性別、死因で一致させ、ケースと対照の間でバランスを取りました。

この研究を通じて、ゲシュウィンド博士と彼のチームは、自閉スペクトラム症に影響を与える主要な皮質細胞タイプを特定することができました。その中には、ニューロンとそれを支えるグリア細胞が含まれます。特に、脳の異なる領域間の長距離接続を提供するニューロンと、脳回路の成熟と精緻化に重要なソマトスタチン介在ニューロンにおいて最も深刻な変化が見られました。

この研究の重要な側面は、これらの変化を引き起こす特定の転写因子ネットワークを特定したことです。転写因子ネットワークとは、タンパク質が遺伝子の発現や抑制を制御する相互作用の網です。驚くべきことに、これらのドライバーは既知の高信頼自閉スペクトラム症リスク遺伝子において強化され、特定の細胞亜型における大きな差次的発現の変化に影響を与えました。これは、脳でASDにおいて発生する変化を基礎となる遺伝的原因に直接結びつける潜在的なメカニズムが初めて明らかにされた瞬間です。

これらの複雑な分子メカニズムを特定することで、自閉症や他の精神疾患の新しい治療法の開発が進む可能性があります。

「これらの発見は、ASDを持つ人々の脳で発生する分子変化、これらの変化がどの細胞タイプで発生するか、そしてそれらが脳回路とどのように関連しているかを理解するための堅牢で精緻なフレームワークを提供します」とゲシュウィンド博士は述べています。「これらの変化が既知の自閉症の遺伝的原因の下流で発生することを示唆しており、疾病の潜在的な原因メカニズムに関する洞察を提供します。」

UCLA Healthが行った研究は、自閉スペクトラム症（ASD）の遺伝的リスクと脳の細胞活動との関連性を初めて明らかにしました。シングルセルアッセイ技術を用いて、脳の複雑なネットワークを探索し、主要な皮質細胞タイプや転写因子ネットワークを特定しました。これにより、ASDに関連する遺伝的原因が脳でどのように変化を引き起こすかが理解され、将来的な治療法の開発に貢献する可能性があります。

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