UTSWの研究者による発見が、一部の神経変性疾患の新たな治療法につながる可能性
私たちの細胞の中には、ウイルス感染との戦いを助ける「見張り役」がいます。STINGタンパク質がそれで、炎症を引き起こすことで知られています。しかし、この見張り役には、まったく別の顔があることが分かりました。テキサス大学サウスウェスタンメディカルセンター（UTSW）の研究者たちによると、STINGは細胞内の廃棄物処理システムとして機能するオルガネラの品質管理センサーとしての役割も果たしているというのです。
この研究は2025年4月3日に『Molecular Cell』誌に掲載され、リソソーム蓄積症と呼ばれる疾患群の重要な特徴を解明し、将来的にはこれらの疾患や他の神経変性疾患に対する新しい治療法につながる可能性があります。論文のタイトルは「STING Mediates Lysosomal Quality Control and Recovery Through Its Proton Channel Function and TFEB Activation in Lysosomal Storage Disorders（STINGはリソソーム蓄積症において、そのプロトンチャネル機能とTFEB活性化を介してリソソームの品質管理と回復を仲介する）」です。
「STINGは生得免疫のシグナル伝達タンパク質としてよく知られています。この研究は、STINGの新たな非免疫的な機能を明らかにしたのです」と、研究リーダーであり、UTSWの免疫学教授兼副学部長、微生物学教授でもあるナン・ヤン博士（Nan Yan, PhD）は述べています。
現在、70種類以上のリソソーム蓄積症（LSDs）が知られています。これらの希少な神経変性疾患は、細胞内のオルガネラであるリソソームの機能不全を特徴とします。リソソームは、タンパク質、核酸、さらには他のオルガネラなど、廃棄準備のできた様々な物質を酸性の環境で消化し、分解する役割を担っています。この機能が損なわれると、通常は分解されるはずの物質が有害なレベルまで蓄積してしまいます。
これらの疾患では、神経系の炎症が主な症状として現れます。しかし、なぜリソソームの機能不全が神経炎症を引き起こすのかは不明でした。2021年の研究で、ヤン博士らは、STING（stimulator of interferon genesの略）がLSDの一種であるニーマン・ピック病C1型（NPC1）でこの症状を駆動していることを示しました。
STINGが他のLSDにも関与しているかどうかを調べるため、ヤン博士のチームは、ヒトの疾患と同じ変異を持つクラッベ病（LSDの一種）のマウスモデルを用いて研究を行いました。これらの動物の一部では、STINGの遺伝子も欠損させました。遺伝的欠陥を持たない動物と比較して、クラッベ病の変異のみを持つ動物では、特にミクログリアと呼ばれる神経系細胞において、炎症関連遺伝子の活性が大幅に増加していました。その結果、マウスは生後約1ヶ月で重度の神経炎症を発症しました。しかし、STING遺伝子も欠損しているマウスでは、この遺伝子活性の増加と神経炎症が大幅に抑制されていました。
研究者たちは、他の2つのLSD、パルミトイルプロテインチオエステラーゼ1欠損症とリソソーム塩化物チャネル欠損症のマウスモデルでも同様の現象を観察しました。本研究で用いられたこれらのLSDマウスモデルやその他のモデルは、LSD患者の遺伝子治療の専門家であるスティーブン・グレイ博士（Steven Gray, PhD）によって提供されました。グレイ博士はUTSWの小児科学、ユージン・マクダーモットヒト成長発達センター、分子生物学、神経学の教授です。
これらの結果は、リソソームが損傷するとSTINGが神経炎症を引き起こすことを示唆しており、研究者たちは健康な細胞にリソソームを損傷させる化学物質を投与することでこの発見を裏付けました。動物モデル由来の細胞における遺伝子発現を詳しく調べたところ、STINGはリソソームの修復や新規生成に関連する遺伝子の活性も高めていることが分かりました。グリア細胞の専門家である分子生物学助教のルー・サン博士（Lu Sun, PhD）との共同実験により、この現象は転写因子EB（TFEB）と呼ばれるタンパク質に依存していることが示されました。TFEBは、いくつかのリソソーム関連遺伝子のマスターコントローラーとして機能します。
STINGタンパク質は細胞膜を貫通する複数の機能領域を持つため、研究者たちはどの領域がリソソームの生成に関与しているかを特定するために追加実験を行いました。その結果、細胞膜の真ん中に位置する領域がこの機能の鍵であることが分かりました。この「膜貫通」領域には、リソソームのような膜状の小胞がpHを調節するのに役立つチャネルが存在することが知られています。これは、pHを低下させるプロトンを膜を越えて輸送することで行われます。酸性の小胞上でこのチャネルが開くとプロトンが放出され、小胞内部のpHが上昇し、TFEBが活性化されます。
ヤン博士らは、STINGは細胞内で絶えず生成されているため、通常はリソソームによって継続的に分解されていると考えています。そのため、STINGが蓄積することが、細胞にリソソームの修復・生成経路を開始させるシグナルとなると仮説を立てています。LSDでは、この蓄積がSTINGに炎症を引き起こさせることにもなります。したがって、STINGの炎症促進の役割を抑制しつつ、リソソームの修復・生成の役割を促進する方法を見つけることが、LSDを治療する新たな道を開く可能性があるとヤン博士は述べています。リソソームの機能不全は、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ALS）など他の神経変性疾患でも顕著な特徴であるため、この戦略は将来的にはこれらの疾患の治療にも応用できる可能性があります。
ヤン博士は、エドウィン・L・コックス免疫学・遺伝学特別講座の保持者であり、リタ・C・アンド・ウィリアム・P・クレメンツ・ジュニア医学研究奨学生でもあります。サン博士は、サウスウェスタン医学財団生物医学研究奨学生です。両者とも、ピーター・オドネル・ジュニア脳研究所の研究員であり、ハロルド・C・シモンズ総合がんセンターのメンバーです。
本研究に貢献した他のUTSWの研究者には、筆頭著者であるジェン・タン氏（BS）、ツォン・シン氏（BS）、アントニナ・アラスキェヴィチ氏（MS）、デヴォン・ジェルテマ氏（BS）（いずれも免疫学大学院生）、クン・ヤン博士（MD, PhD）（免疫学インストラクター）、ワンワン・ファイ博士（PhD）（博士研究員）、ニコール・ドブス博士（PhD）（ヤン研究室シニアサイエンティスト兼マネージャー）、イーハ・チャン氏（BS）（遺伝学・発生・疾患学大学院生）が含まれます。
テキサス大学サウスウェスタンメディカルセンターについて
全米有数の学術医療センターであるUTサウスウェスタンは、先駆的な生物医学研究と卓越した臨床ケアおよび教育を統合しています。同機関の教員には、6人のノーベル賞受賞者が含まれ、米国科学アカデミー会員25人、米国医学アカデミー会員23人、ハワード・ヒューズ医学研究所研究員14人が在籍しています。3,200人以上の常勤教員が画期的な医学の進歩を担い、科学主導の研究を迅速に新しい臨床治療へと結びつけることに尽力しています。UTサウスウェスタンの医師は、80以上の専門分野で年間12万人以上の入院患者、36万人以上の救急室患者のケアを提供し、約500万人の外来診療を監督しています。
ナン・ヤン博士（右）は免疫学教授兼副学長兼微生物学教授で、免疫学大学院生ジェン・タン（理学士）と共同研究を行った。ヤン博士は、ピーター・オドネル・ジュニア脳研究所の研究員であり、UTサウスウェスタン大学（UTSW）のハロルド・C・シモンズ総合がんセンターのメンバーでもある。
