Broad InstituteとMassachusetts General Hospital (MGH) の研究者を中心とする国際研究チームが、肥満体や高齢者など2型糖尿病発病リスクの高い人の場合でもリスクを低減する遺伝子の突然変異を突き止めた。この研究結果は新しい2型糖尿病治療方法の可能性を示しており、この突然変異の保護機能を模倣する医薬を開発できればこの不治の疾患を防ぐ新しい方法が開けていくはずである。
世界中で3億人が2型糖尿病を患っており、現在も急速に患者が増えている。生活習慣の改善と既存の医薬でこの疾患の進行を抑えることはできるが、その既存の治療さえ適切に受けていない患者も多い。新しい治療法開発の第一歩は「創薬標的」の発見と有効性確認である。創薬標的の対象になるのはヒトのタンパク質で、これを活性化したり抑制したりすることで疾患の予防や治療が可能になる。現在の研究は、2型糖尿病研究分野に大きな地平を開き、将来の治療法開発の方向性を決めるものになっている。さらに、研究チームは、15万人の患者の遺伝子解析をした結果、SLC30A8と呼ばれる遺伝子のまれな突然変異で2型糖尿病のリスクが65%低下することが突き止められたと述べている。いくつもの民族グループ別の患者でも同じ結果が得られており、このような突然変異の効果を模倣した医薬は世界のどこでも有効と想定できる。
過去の研究で、SLC30A8がエンコードしているタンパク質はインシュリンを分泌する膵臓のベータ細胞で重要な役割を果たしていることや、その遺伝子のごく一般的な変異体が2型糖尿病のリスクにもわずかながら影響していることが示されている。しかし、2型糖尿病のリスクを下げるにはタンパク質を抑制すべきか、あるいは活性化すべきか、またどの程度の効果が見込めるのかがこれまで明らかになっていなかった。この研究論文の共同首席著者で、Broad Instituteのdeputy directorでchief academic officerを務め、さらにMGHのHarvard Medical School professorも務めるDr. David Altshulerは、「この研究結果は、ヒトの遺伝子研究が生体現象を理解する手がかりになるばかりか、新薬開発でもっとも難しく、しかももっとも重要な創薬標的の際の正しい標的を明らかにしてくれる強力な道具にもなる」と述べている。
また、ヒト遺伝子学で保護機能的な突然変異を見つける研究は大きな可能性を秘めている。CCR5と呼ばれる遺伝子の突然変異は、AIDSを引き起こすウイルス、HIVの感染に対する防止効果が発見されており、CCR5タンパクを阻害する医薬が開発されている。また、PCSK9という遺伝子の突然変異がコレステロール・レベルと心臓病のリスクを引き下げる保護的機能を持っていることが突き止められた時には、コレステロール・レベルを引き下げる新薬開発競争が起きた。
2014年3月2日付Nature Geneticsオンライン版に掲載された2型糖尿病に関するこの新しい研究の論文では、保護機能を持った遺伝子突然変異はCCR5やPCSK9はほんの手始めで、まだ数多く存在するがそれを見つけるためには膨大な量のサンプルと慎重な追究作業が必要になると述べている。Nature Geneticsに掲載されたこの研究は、2009年にBroad Institute、MGH、Pfizer Inc.、スエーデンのLund University Diabetes Centreが合同で設立した、2型糖尿病リスクを低減する突然変異発見を目的とする研究パートナーシップから派生したものである。研究チームは、高齢、肥満など糖尿病の極度のリスク・ファクターを持ちながら、まだ発症しておらず、血糖値も正常という人々を選んで研究した。まず、これまで2型糖尿病に関連していると判断されたいくつかの遺伝子を中心に研究、当時としては最新技術だった次世代シーケンシング技術を用い、このまれなタイプの突然変異を調べた。その結果、遺伝子SLC30A8の機能を無効にするような突然変異を見つけた。その後、スエーデンやフィンランドでも非糖尿病患者を対象とする研究でさらに解明が進んだ。それ以前のマウスを使った研究では遺伝子SLC30A8の突然変異は2型糖尿病のリスクを下げず、むしろ上げるようだとされていたため、このように突然変異が疾患に対して保護的に働いたことを驚くべき結果だった。ただし、このタイプの遺伝子変異はフィンランド以外の土地ではきわめてまれなため、Broad/MGH/Pfizer Inc./Lund研究チームが最初に発見した結果を確認する追試的な証拠を得ることはきわめて難しかった。この発見は研究論文にまとめられないままだったが、2012年になってdeCODE geneticsがアイスランド国民にも同じような突然変異があり、同じように遺伝子SLC30A8の機能を無効にするように働いていることを突き止め、発見は確定的になった。その突然変異は2型糖尿病のリスクを引き下げるのと別個に非糖尿病患者の血糖値を下げ、何の悪影響も及ぼさなかった。
deCODE geneticsのCEO、Dr. Kari Stefannsonは、「大西洋の両側のヒト遺伝学専門家が協力し、住民人口の先祖を研究する作業にその学識を投入し、疾患リスクに大きな影響を与えるごくまれな突然変異を見つけることができた。今回の発見は研究協力体制の重要性を示すものだ」と述べている。最後に、研究チームは、「SLC30A8の突然変異の保護的機能は、フィンランドとアイスランドの住民の間に見つかった2種類の突然変異に限られているのだろうか」という問題に取り組んだ。University of MichiganのDr. Mike Boehnkeが長を務めるNIH出資のT2D-GENES Projectの一環として、Broad Instituteは、多数の民族から採取した13,000個の試料のシーケンシングを行った。このT2D-GENES Projectは共同研究に参加し、同じ遺伝子の突然変異をさらに10種発見し、同じように保護的機能があることを確認した。これらすべての研究結果を組み合わせ、欠陥のある遺伝子SLC30A8の複製を相続することで糖尿病のリスクが65%低下することが突き止められた。Pfizer Inc., Cardiovascular, Metabolic & Endocrine Disease ResearchのChief Scientific Officerを務めるVice President、Dr. Tim Rolphは、「このパートナーシップで、遺伝子機能の欠損に関わる遺伝子の突然変異が2型糖尿病に対して保護的機能を持っていることを突き止めた。遺伝子がそのように糖尿病と関連していることは、疾患の病因について新しい重要なヒントを与えてくれ、全く新しいタイプの医薬を生み出す創薬標的を見つける手がかりになることも考えられる」と述べている。
Dr. Altshulerの研究チームは、研究室の実験で、この保護的機能を持つ突然変異が、SLC30A8にエンコードされるZnT8と呼ばれるタンパク質の正常な機能を阻害することを実証した。ZnT8タンパクは、インシュリン結晶化に不可欠な亜鉛をインシュリン生成ベータ細胞に運ぶ機能を持っている。ただし、ZnT8機能の低下がどのようにして保護的機能を持つのか、正確な機序はまだ突き止められていない。この研究成果は、Broad Institute、MGH、Pfizer Inc.、Lund University、deCODE geneticsや、さらには世界の多数の大学や病院が参加するT2D-GENES Consortiumの研究者も参加する国際的な共同研究体制のたまものである。Dr. Altshulerは、「この見事な共同研究体制は、2型糖尿病治療法の探求に専念している多数のパートナーが参加している。みんなが協力し合うことで大きな成果が得られるということを示すものだ」と述べている。
この研究の資金はそのほとんどが、Pfizer Inc.、National Institutes of Health、Doris Duke Charitable Foundationその他の団体の出資に仰いでいる。
■原著へのリンクは英語版をご覧ください: Loss-of-Function Mutations in Key Gene Protect Against Type 2 Diabetes
