遺伝子が生命の設計図であり、タンパク質が細胞のための作業を行う機械であるとしたら、タンパク質とリンクしている糖類は,細胞が外の世界とコミュニケーションを取る事を可能にするツールの一つです。しかし今まで、生物学的に重要なGAGプロテオグリカンと呼ばれる複合分子の構造の確定はおろか、これらの複合分子が明確な構造を有している事すら確認されていなかった。
しかし、Nature Chemical Biology誌に2011年10月9日付けでオンライン発表された論文では、ジョージア大学（UGA）、レンセラー工科大学、そして日本の千葉大学の科学者チームが、グリコサミノグリカン（或いはGAG）やプロテオグリカンの配列と構造を決定する事に初めて成功した。「人々はこれらの分子の複雑さは分子のランダム性から来るものだと思っていたので、明確な構造が存在するという事実自体が驚くべく事です。このように、糖類を基本的なレベルから理解する事で、医学の様々な分野で有効になります。」と、本論文の共著者であり、UGAフランクリン大学の教授で科学学科長を務めるジョナサン・アムスター博士は言う。
例えばGAGや糖類のバイオポリマー、或いはプロテオグリカンの特定部位への化学修飾は、特定の癌とその悪性腫瘍に関連している。そのため、研究者達が注目しているのは、疾患に関与している糖類の同定が、それらの作用をブロックする機能を有する薬の開発への扉を開くであろうと言う事である。
糖鎖生物学のフィールドはまだ始まったばかりだが、その最大の理由として、今まで行ったプロテオグリカンのシーケンスの試みが失敗に終わっていることがあげられる。最新のツールを使えば、ごく小さなDNAのサンプルを何度も増幅することで、そのシーケンス、またはサブユニットの配列を同定することが出来る。
DNAは単にタンパク質を作成する説明書であるから、DNAのサンプルもまた研究のためのタンパク質を豊富に生産できる。その反面、糖類は多少面倒である。細胞がどのように糖類を作成するのかは完全に理解されておらず、その上、特定のプロテオグリカンは類似する複数の形で存在するからである。
今回の研究では、最もシンプルなGAGプロテオグリカンとして知られており、急性膵炎の治療に日本で使用されているビクニンが使われた。
シンプルというのは相対的な用語であり、糖は55の異なる炭水化物リングで構成されているので、2100億の異なるシーケンスの可能性がある事を意味する。糖類の中で共通のシーケンスを同定する研究が過去5年間に渡って行われ、予想されるシーケンスの可能性の数は4300万通りに絞られた。
過去のプロテオグリカンの配列解析は、“ボトムアップ”と呼ばれるアプローチに頼ってきた。この方法では、酵素を使用し分子を構成要素に切り、それらをパズルのように配置していった。アムスターとロバート・リナード博士の研究所では、これとは対立的な“トップダウン”と呼ばれる方法を使用された。
この方法では、高性能の質量分析計に化合物を供し、予測可能な位置でこの化合物を壊していく。
大きめのパズルピースを使用する事で、研究者はビクニンの構造を推定する事が出来た。「小さなコンドロイチン硫酸プロテオグリカンであるビクニンが一定の配列を有する事が証明出来たので、我々は、より大規模で構造的に複雑なデルマタン硫酸およびヘパラン硫酸プロテオグリカンの研究に移行します。
これらは発達や癌において重要な生物学的活性を有しており、我々のシーケンシングのアプローチがここでも同様に使用されると考えています。」と、本論文の共著者であり、レンセラー工科大学の教授、リナード博士は言う。
画期的な科学的発見には常に有りがちな事であるが、実際には答えよりも多くの疑問が生じた。アムスター博士は、例えば、砂糖に硫酸塩を添加することは、原理的には糖鎖上のどの位置にも付加する可能性があると説明した。
しかし、今回の研究で、硫酸化は特定のリングでしか起こらない事が判明した。「これは予想外の発見でした。なぜなら現代の生物学では、このような特異性をコントロールするメカニズムが解明されていないからです。」とアムスター博士は説明する。
同研究チームが望む事は、今回のような発見を通して、より複雑なプロテオグリカンの構造を同定する研究を行なう他の科学者達が、糖鎖が密接に健康に関与している事実を考慮するようになる事である。「我々は、糖類が細胞同士やその内外環境との通信手段である事を知っていましたが、それ以上に想像できない程多くの役割を果たしている可能性が高いでしょう。
そしてそれらを理解するために、分子レベルの研究を進めて行く必要があるのです。」と、アムスター博士は言う。
アムスター博士とリナード博士に加えて、レンセラー工科大学のメリッサ・リー博士とタチアーナ・レーモー氏、UGAのフランクリン・リーチ氏、そして千葉大学の戸井田敏彦博士が研究に参加している。
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