マサチューセッツ総合病院（MGH）のハーバード幹細胞研究所が発見したのは、嚢胞性線維症（CF）を治療する医薬品開発の道が、近い将来開けると思われる方法である。嚢胞性線維症は毎年1000人が発症し、500人の尊い生命を奪う疾患である。患者の皮膚の細胞から起こして、人工多能性幹細胞（iPS細胞）を初めて作成し、これをヒト疾患特異的な機能性肺外皮へと導出する事に成功したのは、ジャヤライ・ラヤゴパル医師とその研究チームである。
この組織は気道を形作るもので、CFの致命的な症状が現れる箇所でもあるが、そこに引き起こされる不可逆的な肺疾患と容赦無い呼吸器不全は、遺伝子の変異が起因となる。その重要な組織サンプル（CF患者全体の70%に発生し、アメリカのCF患者では90%に観察される、デルタ-508遺伝子変異を有する組織サンプル）が、今では研究者が実験室で必要なだけ何度でも作成することが出来るようになったのだ。この組織サンプルはCF患者の2%に観察されるG551D変異も有しているが、この変異に特異的なCFには有効な医薬品が既に販売されている。この研究結果は2012年4月6日付けのCell Stem Cell誌に掲載された。ポスドクのホンメイ・モウ博士が主筆で、ラヤゴパル博士は上席筆者である。モウ博士は、本研究の底流を成すマウスにおける発生生物学を、僅か2年間で修得している。「私はそれをiPS細胞システムに応用しました。研究が思った以上に速く進み、素晴しい結果が目の前に見えているのは、本当に喜ばしいことです。肺疾患を治療する新規的な”低分子医薬品”への道を開くと思います。」と彼女は語る。
ハーバード幹細胞研究所（HSCI）の共同主幹であるドン・メルトン博士は、「この発見によって、何万という細胞を医薬品スクリーニングに掛けられるようになりました。そしてヒト型細胞がスクリーニング標的になったのは初めてのことなのです。」と説明する。メルトン博士は、ハーバード大学インタースクール幹細胞・再生生物学部の共同学部長であり、サンダー大学教授でもあるが、同教授は付け加えて、「疾病の要因となる何らかの障害があるヒト型細胞を、スクリーニングに利用できるようになったことで、今後は急速に成果が出るようになるでしょう。」と話す。
ラヤゴパル博士は、「成功の理由は、ハーバード幹細胞研究所とMGHとの共同研究体制にあります。HSCIの研究者が（我々が行なっている）研究の戦略を構築し、我々が持つ肺形成発達の知見と彼等の新規的な研究プラットフォームとをどのように組み合せるか、適切なアドバイスを与えてくれました。実際、ボストン大学のダレル・コットン研究室とは素晴しい共同研究が出来て、マウスの細胞を肺組織に移植する技術を得ることが出来ました。これらの助けによって、我々の研究も前に進めることが出来たのです。」と語る。 MGH再生医学研究所のラヤゴパル博士とその研究チームが作製した外皮組織サンプルは、喘息、肺がん、慢性気管支炎などの一般的な多くの肺の症状が内包されており、同じ組織サンプルを使ってこれらの研究が執り行える点が大変優れているのだ。
これによって、これらの疾患の見識を深めるだけに留まらず、治療法の開発のスピードアップにも繋がるのである。「我々はCFの治癒の議論をしているのではありません。その疾患の主たる問題点を解決しようとする医薬品の可能性が近くなったと主張しているのです。ほんの何年かで実現可能な技術を手に入れたという事なのです。」と、ハーバード大学医学部准教のラヤゴパル博士は言う。呼吸器科医学を修習し、CF患者を治療する専門医でもあるラヤゴパル博士は、「我々が研究とその進展について話をしたら、ドナーと患者は必ず”それで何時出来るの？”と問い返すので、我々は返答に詰まることが、これまで多くありました。しかし最後の一押しをするパズルの全ピースが手に入ったのです。ですから、ほんの数年で治療法を確立できるであろうと思っています。」と語る。
嚢胞性線維症を発症すれば、幼少期や児童期に死に至る事が多かったが、最近では、感染症の治療法が発達したので、平均余命は30歳代までに改善している。しかし改善したとは言っても、ほとんどの患者が被る病状の原因そのものの解決法は、進んでいなかった。単一遺伝子の変異が原因となって、気道内表面の体液のバランスが崩れ、粘液が濃く硬くなって流れにくくなり、呼吸困難を起こしたり、感染症にかかり入院を繰り返したりするのが特徴的である。
CF患者の2%に見られるG551Dの異常を修復する医薬品Ivacaftorが開発され、最近FDAの認可が下りたので、CFの治療が従来の分子標的薬のコンセプトで可能であるという事が、実証されたと言える。但し実際には、何千ものリード化合物がスクリーニングされた一方で、役に立つセルラインは僅かしかなかった。結局多くのリード化合物がヒットしたものの、ヒト本来の気道組織を使った試験では、ほとんどが効かなかったのだ。臨床試験を行なうに先立ち最も重要なことは、ヒト本来の気道組織がゴールドスタンダードであるという事なのだ。しかし、患者から組織サンプルを得ることは極めて困難であり、もし得ることが出来たとしても、実験室で長期に渡ってその組織サンプルが生存するのは、ほとんど期待出来ないのである。この事実が治療のためのスクリーニングを困難ならしめてきた主たる理由なのである。
しかし、CF患者の全ゲノムを含有し、肺の前駆細胞へと、次いで上皮細胞に発達するiPS細胞を導出できた事から、研究チームは前記の問題を解決できたと考えたのだ。呼吸器医学を習得した後、2000年から2005年辺りまでメルトン研究室でポスドク研究員を務めたラヤゴパル博士は、上皮組織にG551Dとデルタ-508との両方の変異を有する症例において、試験薬がCFに有効である事を実証した。「メルトン研の時にG551D変異に対応する医薬品を見つける完璧なセルラインを作製し、今は、デルタ-508変異に対応する医薬品をスクリーニングしているのです。このセルラインが本当に役に立つことがもうすぐ判るでしょう。それが本物の気道内上皮細胞を作製する事は判っているので、後は、既存の医薬品をスクリーニングして、適切な反応を有するものを見つければいいのです。我々は、これこそが、ほとんどのCFに効く医薬品開発のための理想に近い方法であると信じています。」と同博士は語る。
ラヤゴパル博士の研究室では膨大な種類のセルラインを作製しており、ある患者に有効な成分が、他の患者にも有効であるような探索や、逆に、より個人差に特化した有効成分の探索などを行なっている。「私はCFの治療を追究する呼吸器医学学会に深く関わっています。CF遺伝子が発見された素晴らしい研究結果から20年後に、今回の発見が成されました。つまり、私たちの発見を基盤として、まだ理解が進んでいない肺疾患のケースの病因を探索するために、CFの知見が役に立つことが、大いに期待できるのです。CFの治療戦略の確立には、20年来の素晴らしい生物学の背景があるのです。我々がCFを標的として選べた理由は、基盤がしっかりした研究体制に立脚して結果を出すことが出来たからです。」とラヤゴパル博士は述懐する。
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