生命の設計図といえばDNAが主役と考えられてきました。しかし、その影で黙々と働く「RNA」が、実は生命現象のあらゆる場面で活躍する、驚くべき多機能プレーヤーであることが次々と明らかになっています。遺伝子情報の単なるメッセンジャーではなく、病気の発症から治療、さらには進化の謎に至るまで、その影響力は計り知れません。
かつてはDNAの指示通りにタンパク質を作る単なる作業員と見なされていたRNAは、その有名な親戚であるDNAの影から完全に抜け出しました。研究者たちが、低分子RNA、長鎖ノンコーディングRNA、低分子干渉RNA、piwi-interacting RNA、マイクロRNA、リボソームRNA、核小体低分子RNAなど、その無数の種類を発見するにつれて、RNAが遺伝子発現の調節から他の分子の活性化まで、様々な生化学的タスクの中心にあることも明らかにしてきました。DNAとリボソームの単なる仲介役どころか、RNAは実際には生物学において比類のない多様な形態と機能の多様性を備えています。
以下は、RNA科学の進歩におけるロックフェラー大学の科学者たちの重要な関与について、同大学が発表した記事です。著者はジョシュア・A・クリシュ氏（Joshua A. Krisch, JK）とジェン・ピンコウスキー氏（Jen Pinkowski, JP）で、記事は2024年12月11日に公開されました。
当初から、ロックフェラー大学の科学者たちは、私たちのRNAに対する理解を変革する上で重要な役割を果たしてきました。彼らの基礎的な発見は、細胞が環境シグナルに応答するためにRNAをどのように使用するかを説明し、その調節不全がどのように病気を引き起こすかを突き止め、以前は治療不可能だった疾患に対するRNAベースの治療法の基盤を築き、抗生物質耐性菌が可能な迅速な進化における役割を解明し、そして医薬品の可能性のためにRNAの複雑な構造を活用するのに貢献するなど、数々のブレークスルーを成し遂げてきました。彼らの研究は、RNAの驚くべき能力が人間の健康を微調整するためにどのように活用できるかを示しています。
ジェームズ・E・ダーネル・ジュニア (James E. Darnell Jr.)
ジェームズ・ダーネル博士（James Darnell, PhD）が1950年代半ばに医学部を卒業したとき、RNAの科学がワクチン開発や疾患治療をどれほど深く革命し、さらには遺伝そのものに対する我々の理解さえも変えることになるとは誰も知りませんでした。しかし、すでにこの急成長中の分野は大きな疑問を提起しており、ダーネル博士はそこに挑戦を見出しました。
科学者たちがDNAが遺伝の主要な媒体であることを証明してからわずか10年しか経っておらず、フランシス・クリック自身が、DNAに含まれる情報をタンパク質に変えるためには別の核酸が必要であると提案したばかりでした。研究者たちは、遺伝情報がどのように伝達されるかの物語を完成させることを期待して、タンパク質合成におけるこの失われた環を発見しようと競っていました。
「私の未来が何であるか分かっていました。私たちの細胞でこのメッセンジャーRNAを見つけることでした」とダーネル博士は言います。米国国立衛生研究所（NIH）で働く間、ダーネル博士はウイルスからRNAを抽出する技術の開発を支援し、ウイルスがどのように細胞を乗っ取り、ウイルス性タンパク質を産生させるかをよりよく理解しました。それから10年足らずで、彼はこの技術のバージョンを使って動物のmRNAを調査し、遺伝情報を運び、タンパク質合成を指示するRNAの中心的な役割についての我々の理解を確固たるものにしました。「動物細胞からすべてのRNAを無傷で完全に取り出すことに成功した人はいませんでした」とダーネル博士は言います。「しかし、私にはそれができると分かっていました。」
ロックフェラー大学での次の50年間、現在ヴィンセント・アスター名誉教授であるダーネル博士は、RNAと細胞核内での遺伝子発現、すなわち核内転写に関する研究を行いました。この研究は、現代分子生物学の根幹を築きました。
ダーネル研究室は、細胞表面で受け取ったシグナルが核内転写にどのように影響を与えるかを理解することに焦点を当て、部分的にはそれらのシグナルを中継し、プロセスを開始するタンパク質を研究することによって行われました。これらのタンパク質が遺伝子活性化にどのように影響するかを明らかにすることによって、ダーネル博士と彼の同僚は、それらが遺伝子発現の調節、そしてがんで調節不全に陥る細胞増殖と免疫応答の制御において重要な役割を果たすことを証明しました。ダーネル博士は最終的に、これらのタンパク質の異常な活性化が制御不能な細胞増殖につながる可能性があることを確認し、この発見は現在、白血病などの様々ながんの臨床試験で用いられている新規薬剤の開発を促進しました。
これらの基礎的な洞察は、研究者たちが細胞表面から核への重要な「Jak-STAT」経路を発見することにつながりました。この経路は、彼が最初に特定したSTAT（中継タンパク質）にちなんで一部名付けられ、炎症から細胞の専門化まで数多くのプロセスを支え、その後、真菌感染症への感受性や小人症など、さまざまな疾患に関与していることが示唆されています。
mRNAの前駆体として機能する長鎖RNAの独創的な検出を通じて、ダーネル博士はRNAスプライシングの発見への道を開き、遺伝子発現に関する我々の理解における重要なギャップを埋め、細胞が遺伝子をどのように翻訳するかの最初の完全な説明を提供しました。細胞表面から核へのシグナル伝達を解明することによって、ダーネル博士は、細胞がRNAを使用して変化する環境シグナルに迅速に応答する方法を示しました。
革命は今や本格的に進行中でした。
ロバート・G・ローダー (Robert G. Roeder)
少年時代、ロバート・ローダー博士（Robert Roeder, PhD）は時計を分解して再び組み立て、それらがどのように機能するかを見るのを楽しんでいました。科学者として、彼は細胞で同じことをするというアイデアに夢中になりました。
具体的には、ローダー博士は動物細胞における転写を駆動するメカニズム、特にDNAに結合して巻き戻すことで遺伝子の活性化と抑制の複雑なプロセスを調整する酵素であるRNAポリメラーゼを解明したいと考えていました。
「私はRNAPが各細胞のDNA設計図の解読をどのように開始するかに魅了されました」と彼は言います。「細胞がいつ、どのようにDNAを読むかを理解すること、それ以上に研究すべき本質的なことは考えられませんでした。」
1960年代後半にまだ大学院生だった頃、ローダー博士は動物細胞の転写には1つのRNAPだけでなく3つが関与していることを発見し、遺伝子発現に根本的に新しい洞察をもたらし、その後の遺伝子調節と遺伝そのものの研究への道を開きました。この研究を基に、ローダー博士はRNAP I、II、IIIとして知られるRNAPトリオの一般的な機能と複雑な構造を初めて解明しました。彼は最終的に、これら3つの酵素がそれぞれ、タンパク質産生に集合的に必要な3つの主要なRNAクラスの合成において異なる機能を果たすことを発見しました。RNAP IはリボソームRNA、RNAP IIはメッセンジャーRNA、RNAP IIIはトランスファーRNAの中心です。彼はまた、動物細胞における細胞特異的な遺伝子発現プログラムを調節する約1600の遺伝子特異的な転写活性化因子のうち最初のものを発見しました。
ロックフェラー大学で、生化学・分子生物学研究室の責任者であるローダー博士は、真核生物では、これらの各酵素が転写を開始するために、バクテリアの近親とは異なり、それぞれ異なる一連の一般的な補助因子を必要とすることを突き止めました。しかし、注目すべきことに、これらの一般的な細胞機械の部品は、異なる細胞によって異なって使用されるため、アーノルド・アンド・メイベル・ベックマン教授でもあるローダー博士は、RNAPと補助因子だけでは不十分だと疑うようになりました。彼は、特定のニーズに合わせてRNAPを展開するには、遺伝子特異的な転写活性化因子だけでなく、一連の特殊なコアクチベーターも必要であるに違いないと気づきました。
彼はこれがRNAP IIに特に当てはまることを見出し、この極めて重要な洞察を数多くの生物学的プロセスの研究に応用してきました。例えば、脂肪細胞の発達と分化に関する彼の研究は、RNAP IIの精密な調節が代謝バランスとエネルギー貯蔵を維持するためにいかに不可欠であるかを示しました。彼はまた、RNAP IIを調節する因子が、体が脂肪を燃焼して熱を生成するプロセスにどのように寄与するかを探求しています。両方の結果は、肥満や代謝性疾患を管理するための新しい考え方を提供します。
ローダー博士の研究はまた、RNAP II調節の混乱が免疫疾患や血液がんの核心にある可能性を明らかにしました。「RNAPの調節を理解することは、病気に対処するための強力なツールです」とローダー博士は言います。
トーマス・トゥシュル (Thomas Tuschl)
トーマス・トゥシュル博士（Thomas Tuschl, PhD）が1990年代にキャリアを開始したとき、RNAの研究は転換期にありました。
科学者たちは、RNAが単にDNAから遺伝情報を運ぶだけでなく、細胞内の反応を引き起こし、制御することもできると理解し始めていました。この発見は、バイオテクノロジーや医学でRNAを使用する新しい可能性を開きました。そして、低分子RNAとして知られるRNAの一群は、独特の可能性を示しました。それにより、科学者たちは、正確なRNAベースの治療法が遺伝性疾患、がん、感染症の治療につながる未来を想像し始めることができました。
ゲノムにコードされた多くのRNAクラスのうち、低分子RNAだけが遺伝子のオンとオフを切り替えることに関与しています。RNA分子生物学研究室を率いるトゥシュル博士は、これらの調節性RNAがどのように機能するかを説明する上で尽力し、彼の洞察は、遺伝子発現を制御するメカニズムを標的にすることによって、かつては治療不可能だった疾患に対するRNAベースの治療法への扉を開きました。
例えば、初期の頃、トゥシュル博士は、低分子RNAが遺伝子発現を抑制するプロセスであるRNA干渉（RNAi: RNA interference）が哺乳類細胞で機能することを証明し、他の生物での長年の実験室研究を突如として人間に応用可能にしました。しかし、彼の先駆的な業績はそれだけにとどまりませんでした。
トゥシュル博士はまた、精子や卵子を生み出す生殖細胞内でゲノムの安定性を維持する上で、piwi-interacting RNA（piRNA）が果たす重要な役割を初めて明らかにしました。彼は、このタイプの低分子RNAが一種のゲノムの守護者として機能し、破壊的な要素をサイレンシングして、健康な生殖細胞の発達と受精能を確保することを発見しました。一方、マイクロRNAに関する彼の研究は、それらの分子が遺伝子発現のマスターレギュレーターであり、特定のmRNA配列に結合して不安定化させることで、遺伝子活性を微調整することを明らかにしました。
トゥシュル博士は、彼の数多くのRNA関連の発見を、実用的で命を救う応用に結びつけてきました。miRNAががんにおいて中心的な役割を果たすことを実証したことに加え、彼は、ループスやパーキンソン病を含む様々な遺伝性疾患や自己免疫疾患と闘うためにRNAを調節する薬剤を開発することに専念する2つの製薬会社を設立しました。
「低分子RNAは、ゲノムの完全性を維持し、遺伝子発現を調節する上で複雑な役割を果たしています」と、F. M. Al Akl, MD and Margaret Al Akl教授であるトゥシュル博士は言います。「その結果、それらを理解することは、特定の新しい治療戦略を開発する上で極めて重要です。」 –JK
ロバート・B・ダーネル (Robert B. Darnell)
ロバート・ダーネル博士（Robert Darnell, PhD）は、家業を継ぐつもりは全くありませんでした。
ダーネル博士の父であり、同じくロックフェラー大学の研究者であるジェームズは、この分野の立ち上げに貢献しました。ロバートは父の足跡をたどるつもりはありませんでした。「私が科学の世界に入ったとき、唯一やりたくなかったのがRNAの研究でした」と彼は言います。
しかし、若きダーネル博士が神経変性の研究に飛び込んだとき、それは父の遺産から安全な距離にあると思われましたが、「驚いたことに、そこにあったのです」。全くの偶然から、彼は脳細胞のRNA代謝を調節するタンパク質を発見し、RNAが脳機能の駆動にどのように役立つかを解明しました。
ダーネル博士の発見以前は、分子生物学者が脳におけるRNAの役割についてどのような疑いを抱いていたとしても、技術的な限界がこの主題の本格的な研究を妨げていました。RNAとその結合タンパク質を詳細に調査する方法は存在しませんでした。
ダーネル博士はそれをすべて変えました。彼の画期的なCLIP技術（Cross-Linking Immunoprecipitation）は、特定のタンパク質がRNA分子のどこに付着するかを示す詳細な高解像度マップを作成することを可能にし、遺伝子発現を制御する複雑な調節ネットワークを明らかにしました。
その研究は、RNAとRNA結合タンパク質が脳細胞の機能にどのように寄与するか、そして神経疾患の場合は機能不全にどのように寄与するかの研究を著しく進歩させました。ロバート・アンド・ハリエット・ハイルブラン教授であり、分子神経腫瘍学研究室の責任者であるダーネル博士は、最終的に、自閉症、てんかん、神経変性疾患などの疾患がすべてこれらのタンパク質と強い関連があることを発見し、RNA調節の混乱が脳に重大な変化をもたらす方法を明らかにし、神経学的状態を理解し対処するための全く新しいパラダイムを確立しました。
ダーネル博士のRNAとその関連タンパク質に関する研究は、疾患に対する我々の理解を深めただけでなく、全く新しい治療法を提案しました。例えば、ダーネル博士と彼の同僚が、RNA結合タンパク質が神経細胞の遺伝子発現とストレス応答をどのように調節するかについて得た洞察は、パーキンソン病の進行を遅らせる、あるいは停止させることさえ目的とした革新的な治療法への道を開いています。そして、RNA結合タンパク質が免疫応答の調節で果たす役割に関する彼らの調査は、関節リウマチの新しい治療標的につながりました。
かつてはこの分子の研究をためらっていた人物にとって、これはRNAが満載の案件です。しかし、ダーネル博士は自分がたどり着いた場所に何の不安もありません。
「RNAには多くの誇大宣伝があります」とダーネル博士は言います。「そして、私はその誇大宣伝の最先端にいます。」
セス・A・ダースト (Seth A. Darst)
地球上のすべての細胞は、正確な3段階の転写サイクルを通じて、その遺伝暗号を行動命令に変換します。このプロセスの鍵となるのが、DNA鎖からRNA分子を構築する巨大な酵素、RNAポリメラーゼ（RNAP）です。RNAPをその場で停止させることは、このサイクルを中断させる確実な方法です。いくつかの抗菌薬や抗ウイルス薬は、まさにこの方法で作用します。
しかし、1990年代になっても、バクテリアが使用するRNAPの内部構造は謎のままでした。透過型電子顕微鏡で見ると、それはぼやけた染みのように見えたため、セス・ダースト博士（Seth Darst）と彼の同僚の構造生物学者たちは、自分たちの仕事を「ブロブ学（blobology）」と呼んでいました。彼らは最終的に、パックマンと呼ぶ少し鮮明な画像を生成しました。「かっこいいニックネームですが、分子メカニズムの観点からはほとんど情報になりませんでした」とダースト博士は言います。しかし、増大する薬剤耐性に直面して切実に必要とされている新しい抗生物質のための新たな標的を見つけたいのであれば、その内部構造を明らかにする必要がありました。
「クライオEMは、私たちがまだ見たことのない転写サイクルのプロセスを、これまでに達成したことのない時間スケールで明らかにしています。」
1999年、ロックフェラー大学のジャック・フィッシュマン教授であり、分子生物物理学研究室の責任者であるダースト博士は、バクテリアのRNAP構造の最初の高解像度画像を撮影しました。それ以来、彼は転写サイクルにおける役割を果たすRNAPの構造、生化学的相互作用、および調節因子の完全な理解を追求してきました。クライオ電子顕微鏡法によってRNAPの視界がブロブやパックマンの時代よりも指数関数的に鮮明になったにもかかわらず、「RNAPがRNA鎖に一度に1つのヌクレオチドを追加する際に行う化学的ステップについては、まだ理解していないことがたくさんあります。また、このサイクルを調節する数百もの転写因子についても理解していません。」
彼の研究室のポリメラーゼ構造に関する洞察は、結核治療の重要な構成要素であるリファンピシンがどのように機能するかを明らかにしました。COVIDパンデミックの間、彼のグループは、現在コリイン・P・グリーンバーグ女性と科学教授として分子病態学研究室を率いるエリザベス・キャンベル博士（Elizabeth Campbell, PhD）と協力して、SARS-CoV-2の複製システムの原子レベルの解像度のビューを作成することでその未知の特性を照らし出し、抗ウイルス薬レムデシビルがどのように機能するかを説明する重要な証拠を提供しました。
ダースト博士は、RNAPの内部構造の視界をさらに鮮明にし続けています。彼の研究室は、ロックフェラー大学およびニューヨーク構造生物学センターの研究者と協力して、次世代技術、すなわち時間分解能クライオEM装置を構築しています。これは、RNAポリメラーゼとDNAを取り、それらをクライオEMグリッド上で混合し、そしてわずか100ミリ秒でその混合物を凍結するものです。
「これにより、私たちがまだ見たことのない転写サイクルのプロセスを、これまでに達成したことのない時間スケールで見ることができます」と彼は言います。
スティーブ・L・ボニージャ (Steve L. Bonilla)
RNA分子は一般的にくねくねした線として描かれますが、実際にはスイスアーミーナイフのように機能します。つまり、複雑な構造と、必要なときにのみ展開される隠された特徴を持つ多目的ツールです。それらが構築を助けるタンパク質のように、これらのポリマーは動的に変化する3D構造に折りたたまれ、その形態が化学反応の触媒や遺伝子発現の調節など、広範囲にわたる機能を決定します。
しかし、タンパク質とは異なり、RNA分子の構造的要素はほとんど理解されていません。これらの形態に関するより深い知識がなければ、これらの構造を治療的に活用する能力がありません。
「RNAは本質的に遺伝子発現のあらゆる側面に関与しているため、病気のあらゆる側面にも関与しています」と、その構造とそれらを形作る微視的な力を特定する取り組みの最前線にいる構造生物学者のスティーブ・ボニージャ博士（Steve Bonilla）は言います。「特定のRNAの3D構造に結合し、その形状や機能を何らかの形で変更する低分子や薬を設計できれば、その特定のRNAが関与するあらゆるプロセスにとって、それは潜在的な創薬ターゲットになります。」
ボニージャ博士にとって、それは感染症と闘うための新しい方法につながる可能性があります。彼の研究室は、デング熱、ジカ熱、ウエストナイル熱などのプラス鎖RNAウイルスのゲノムにコードされた3D構造が、宿主細胞の生化学的機構の認識、そして乗っ取りにどのように役割を果たすかを研究しています。ウイルスRNAが機構を乗っ取るのに必要な形状をとるのを妨げることが、新しい抗ウイルス薬につながるかもしれません。
しかし、現在の理解とそれらの薬を開発する能力との間には、長く曲がりくねった道があります。RNA構造の特定をこれほど困難にしている一因は、それらが絶えず変化していることです。「RNAは静的な物体のように振る舞うのではなく、互いに協調して動く物体の集合体のように振る舞います」と彼は言います。
RNA構造生物学・生物物理学研究室を率いるボニージャ博士は、単粒子クライオEMを使用してウイルスゲノム内の低分子RNAの3D構造の分子的振付を捉えた最初の研究者の一人です。現在、彼はそれらの複製に不可欠な追加の動的アンサンブルをフリーズフレーム（瞬間凍結）しています。彼は、これらのスナップショットをつなぎ合わせることで、最終的にウイルス生活環を妨害する戦略を考案するのに役立つことを望んでいます。
これは極めて重要です。なぜなら、すでに視覚化する必要がある何千ものRNA構造が存在する一方で、ボニージャ博士はさらに多くが発見を待っていると信じているからです。「存在することは分かっているが、その機能がまだ解明されていないノンコーディングRNAがたくさんあります」と彼は指摘します。「それらがどのような形をとるかを知れば、まだ知られていない機能を特定し始めることができます。」 –JP
ラミア・ワーバ (Lamia Wahba)
遺伝情報がDNAにコードされ、子孫に受け継がれることは知られています。適応的な変化とランダムな変化の両方が時間とともに現れ、種を変容させます。
しかし、科学者たちはDNAがすべてを説明するわけではないことを知っています。ラミア・ワーバ博士（Lamia Wahba）もその一人です。非標準的遺伝様式研究室の責任者として、彼女は生物学的情報を受け継ぐための代替メカニズムを研究しています。あらゆる種類のRNAが、ここでは主要なプレーヤーとしてますます見なされています。
彼女の初期の研究は、piRNAと呼ばれる低分子ノンコーディングRNAの一群に焦点を当てていました。「それらは、そうでなければ制御不能に反復し、病気を引き起こす可能性のある要素を抑制することによって、ゲノムの安定性を維持するという非常によく確立された役割を持っています」と彼女は言います。この研究を通じて、彼女は線虫における新しい非遺伝的遺伝様式を発見しました。そこでは、特定の遺伝子をサイレンシングできる低分子RNAが受け継がれます。
しかし、低分子RNAのこれらの機能については、まだ多くのことが分かっていません。そのプロセスは世代を超えてどのように調節されているのでしょうか？何がそれを促進し、何がそれを制限し、長期的な影響は何なのでしょうか？
これらのメカニズムは、進化を加速させることができ、短期間に劇的な変化が現れ、すぐに子孫に受け継がれるとワーバ博士は言います。「これは、微生物の薬剤耐性や変異駆動型の疾患で現れる可能性があり、これらのメカニズムについてもっと理解することは、その影響に対抗する方法を見つけるのに役立つかもしれません」と彼女は指摘します。
ワーバ博士の研究は、なぜこれほど多くの遺伝性疾患に明確な原因がないのかを説明するのに役立つかもしれません。「ある変異があればこの病気になり、潜在的に子供に受け継がれるという、本当に一対一の関係がある病気もいくつかあります」と彼女は言います。「しかし、ほとんどの場合、その関係はずっと弱く、既知の関連性が特定されるのは約20パーセントにすぎません。」その失われた80パーセントについて、ワーバ博士は、その犯人の中にタンパク質、エピジェネティックなクロマチンマーク、そして何よりもRNAがいると疑っています。
彼女の発見はまた、これまでに発見された中で最も有望な遺伝子編集ツールであるCRISPRを改善するかもしれません。彼女は、RNA:DNAハイブリッドと呼ばれる3本鎖のもつれの形成に不可欠な遺伝子を特定しました。その混合された性質は、それらを有用なガイドにします。「この遺伝子の産出量を増やすことは、ツールが標的部位によりよく結合するのを助けることによって、CRISPRの効率を高めるかもしれません」と彼女は言います。
遺伝に関するこれらの深遠なニュアンスについての我々の知識を広げることは、私たちをより精密な医療へと導くだろうと彼女は信じています。「私たちは、誰かのゲノムだけでなく、その様々なエピゲノムも配列決定する段階に至るかもしれません。そして、その情報が集合的に、特定の疾患に対する彼らの可能性、そして私たちがどのように介入できるかについて、はるかに優れた予測可能性を与えるでしょう」とワーバ博士は言います。「私にとって、それが次の波です。」
