多くの人々を苦しめる「慢性的な痛み」。その治療には、しばしばオピオイド系鎮痛薬が用いられますが、その依存性の高さは深刻な社会問題となっています。もし、オピオイドに代わる、安全で効果的な新しい治療薬が生まれたとしたら、どれほど多くの人が救われるでしょうか。この大きな課題に挑むため、テキサス工科大学の研究チームが立ち上がりました。彼らが注目したのは、「EphB1/2チロシンキナーゼ」というタンパク質。この記事では、米国国立衛生研究所（NIH）から大型研究費を獲得した、末梢性神経障害性疼痛に対する画期的な治療薬開発の最前線をご紹介します。
アーメド博士、末梢性神経障害性疼痛を標的とする阻害剤研究でNIHから助成金を獲得
多くの人々を苦しめる慢性疼痛は、しばしばオピオイドの増量処方につながる深刻な疾患です。米国医師会の報告書「Nation’s opioid-related overdose and death epidemic continues to worsen」によると、オピオイドの処方は深刻な国家的危機を引き起こし、2020年12月から2021年12月までの1年間で107,000人以上のアメリカ人の命を奪いました。
このような現実から、慢性疼痛を効果的に管理できる、オピオイドに代わる非依存性の新しい治療法の開発が急務となっています。この開発を促進するため、米国国立衛生研究所（National Institutes of Health）の国立神経疾患・脳卒中研究所（National Institute of Neurological Disorders and Stroke）は最近、テキサス工科大学健康科学センター（TTUHSC: Texas Tech University Health Sciences Center）ジェリー・H・ホッジ薬学部のマフムード・サラマ・アーメド博士（Mahmoud Salama Ahmed, PhD）に対し、5年間で194万ドルの助成金「Identification of novel lead EphB1/2 tyrosine kinase inhibitors targeting peripheral neuropathic pain（末梢性神経障害性疼痛を標的とする新規EphB1/2チロシンキナーゼ阻害剤リード化合物の同定）」を授与しました。このプロジェクトチームには、TTUHSCの同僚であるジェニー・ウィルカーソン博士（Jenny Wilkerson, PhD）（共同研究者）、ヘバ・エウィダ博士（Heba Ewida, PhD）、そして大学院生のハリソン・ベンソン氏（Harrison Benson）が参加しています。
これまでの行動薬理研究において、アーメド博士の研究室は、実験的な神経損傷や坐骨神経絞扼によって誘発される温熱性痛覚過敏（熱刺激に対する感受性の高まり）や機械的アロディニア（軽い接触、圧力、動きによる痛み）が、有意に改善されることを実証してきました。
アーメド博士の先行研究では、テトラサイクリン系の3つの薬剤、ミノサイクリン、クロルテトラサイクリン、デメクロサイクリンの相乗効果も明らかにされています。
「その研究では、クロルテトラサイクリンの競合的阻害プロファイルと、EphB1チロシンキナーゼ（細胞間の情報伝達を仲介する膜貫通型タンパク質）の触媒的結合ドメインとの関係が示されました」とアーメド博士は説明します。「また、テトラサイクリンの組み合わせが、様々な疼痛モデルにおいて温熱性痛覚過敏と機械的アロディニアを改善することも示されました。しかし、このアプローチにおける50%阻害濃度（IC50: the amount of a drug needed to inhibit a biological process by 50%）はマイクロモーラー前半の範囲にあり、3つの抗生物質すべてを最大量に近い用量で組み合わせる必要があります。」
マイクロモーラーとは、分子や原子の数を表す測定単位である1モルの100万分の1（$10^{-6}$）です。一部の薬剤では、この濃度に達するためには、望ましくない副作用を引き起こさずに人体で達成することが困難な場合があります。
テキサス大学サウスウエスタン校在籍時、アーメド博士は米国科学アカデミー紀要に論文を発表し、テトラサイクリン系薬剤の1つとEphB1チロシンキナーゼドメインとの結晶構造を解明しました。アーメド博士によると、このキナーゼは末梢性神経障害性疼痛の進行に関与しているとのことです。
「しかし、末梢性神経障害性疼痛に苦しむ患者さんに、このテトラサイクリンの組み合わせを投与するのは合理的ではありません」とアーメド博士は言います。「なぜなら、長期的には抗生物質耐性などの副作用を発症する可能性があるからです。また、テトラサイクリンとキナーゼドメインとの結合も最適ではありませんでした。そこで、私は再び構造を見直し、より高い有効性と選択性を実現するための新しい構造を考案しました。」
その後、アーメド博士はTTUHSCでウィルカーソン博士との共同研究を開始しました。まず、アーメド博士の研究室が設計段階を担当し、過去の研究から得られた他の証拠や知見を統合し、生化学的な検証を行いました。プロジェクトがスケールアップし、in vivoでの前臨床モデル試験を行う段階になると、彼らはウィルカーソン博士の研究室に協力を求めました。
ウィルカーソン博士は、様々な慢性神経障害性疼痛モデルにおける免疫系の関与について17年間の研究経験を持っています。この専門知識を活かし、ウィルカーソン博士の研究室では、これらの新規化合物が慢性神経障害性疼痛に関連する行動を改善または予防する効果を検証します。また、治療上有効な用量の新規化合物が、望ましくない行動上の副作用を引き起こさないかどうかも評価します。
「このプロジェクトは非常に有望です。なぜなら、多くの人々にとって、オピオイドやガバペンチノイドが慢性疼痛治療の主な選択肢ですが、これらの薬剤では痛みを十分にコントロールできないことが多いとわかっているからです」とウィルカーソン博士は語ります。「さらに、このプロジェクトは慢性疼痛の発症そのものを防げる可能性があるという点で、非常にエキサイティングです。」
この最新の研究に備え、アーメド博士は、EphB1チロシンキナーゼドメインを標的とする際に、テトラサイクリン系薬剤と比較して優れた活性を示す分子を50から60種類、すでに手元に保有していると述べています。これらのうち2つの分子は、温熱性痛覚過敏や機械的アロディニアといった、末梢性神経障害性疼痛の主要な指標すべてを改善する効果について、前臨床評価が進められています。
「EphB1/2チロシンキナーゼドメイン阻害剤は、温熱性痛覚過敏と機械的アロディニアを改善する可能性があり、これらの刺激は末梢性神経障害性疼痛と相互に関連しています」とアーメド博士は言います。「私たちの最終的な目標は、選択的なEphB1/2チロシンキナーゼ阻害が、末梢性神経障害性疼痛の発症を改善および・または抑制するために必要かつ十分であるかを、薬理学的に検証することです。」
アーメド博士とウィルカーソン博士のチームは、テトラサイクリン骨格とは関連のない彼らの新規小分子が、EphB1/2チロシンキナーゼのシグナル伝達を阻害するという仮説を立てています。
「これらの小分子は、末梢および中枢神経系の神経細胞の活性化や神経損傷を阻害または改善するメカニズムを調査するための、新しいツールとなる可能性があります」とアーメド博士は述べています。「これにより、神経障害性疼痛に関連するバイオマーカーや、末梢性神経障害性疼痛に伴う行動が減少することが期待されます。」
