アルツハイマー病の主要な発症メカニズムとして知られる炎症と、ミクログリアと呼ばれる脳の掃除屋細胞に集中して存在する遺伝子との関連について、マウントサイナイ医科大学とニューヨーク大学医学部の研究者による新たな研究結果が発表された。この研究結果は、難治性疾患であるアルツハイマー病の治療法の新たなターゲットとなる可能性がある。
この遺伝子はイノシトールポリリン酸-5-ホスファターゼD（INPP5D）として知られており、The Journal of the Alzheimer's Associationの「アルツハイマー病と認知症」 誌 の11月30日号に掲載された。
ミクログリアは、アルツハイマー病の認知症に関連する死にかけた細胞やアミロイド斑を除去するスカベンジャーとして働く脳内の免疫細胞だ。ヒト遺伝学的研究により、当初、INPP5Dはアルツハイマー病のリスクと関連していた。他の研究により、アルツハイマー病患者の死後脳組織においてINPP5Dのレベルが上昇していることが明らかになったが、この遺伝子が病気の初期または後期に果たす特定の役割や、これらの機能変化に寄与するメカニズムはまだ分かっていなかった。
脳内のINPP5Dはミクログリアに集中しているため、共同研究者のマウントサイナイ医科大学のミシェル・E・エーリック医学博士（神経学、小児科、遺伝学・ゲノム科学教授）は、遺伝子操作により、病変の発生時にマウスINPP5D遺伝子をミクログリア内で「ノックダウン」（機能を停止）させたマウスを用いて実験を行った。これにより、欠損した遺伝子が脳組織に及ぼす具体的な影響をより正確に把握することができた。その後、約3ヵ月後にプラークの蓄積とミクログリアの挙動を測定した。INPP5Dはアルツハイマー病患者の脳で発現していることが知られていたため、この遺伝子を不活性化したマウスは、アルツハイマー病の病態の特徴であるアミロイド斑から保護されると予想されたのである。
エーリック博士の研究室の博士研究員で、この新しい論文の共同筆頭著者であるエミリー・カストラニオ博士は、「私が顕微鏡を覗いた時、ミクログリアのINPP5Dを欠損したマウスは、正常なミクログリアを持つマウスよりも、プラークが多かったのを見て、非常に驚いた。ミクログリアは、頻繁にプラークの縁に座っているが、INPP5Dがノックダウンされると、プラークは、ミクログリアで完全に覆われていた。」と、語っている。
エーリック博士は、「アルツハイマー病における炎症遺伝子の調節で、予想外の結果に遭遇することが多くなっている。現時点では、これらの遺伝子のうちどれをターゲットにしてヒトに治療的介入を行えばよいのか、また、病期によって遺伝子を増やすのか消すのか、まだ分かっていない。このような実験は生きているヒトではできないので、我々はモデルマウスに道を示してもらうことにしている。また、マウスとヒトのミクログリアは重要な点で異なるので、特定の遺伝子が病気の発症と進行のどちらに関係しているかを予測するためにも、このマウスを利用している。これらの違いにもかかわらず、我々が同定したプラーク関連遺伝子シグネチャーは、ヒトのアルツハイマー病遺伝子ネットワークと重なっていたのだ。」と述べている。
INPP5Dノックダウンにより、ミクログリアが予想外の方法で脳内を移動することが明らかになったとき、エーリック博士は、詳細な空間的・定量的遺伝子発現情報が必要であることを認識した。空間トランスクリプトミクスは、組織サンプル中のすべての遺伝子発現を測定し、その発現がどこで起こっているかをマッピングすることができる分子プロファイリング手法である。
エーリック博士とカストラニオ博士は、このアプローチの世界的リーダーであるニューヨーク大学医学部の神経科学、生理学、眼科学の助教授で、今回の研究の共同執筆者であるシェーン・リデロー博士に注目した。
空間トランスクリプトミクスの知見は、ミクログリアが示す遺伝子発現変化の幅を強調するものであった。アミロイドプラーク近傍のミクログリアは、プラーク誘導遺伝子（PIGs）と呼ばれる遺伝子を発現することが知られている。INPP5Dノックダウンマウスは、以前の研究で報告されたPIGの増加を再現したが、技術的側面と空間トランスクリプトミクス解析の両方が高品質であったため、さらなるPIGを同定することができた。
CST7は、アルツハイマー病で影響を受けることが知られているシスタチンFというタンパク質をコードする遺伝子で、プリオン病（ヒトと動物の両方に影響を及ぼす、まれで進行性の神経変性疾患の一群）に関連していることが分かっている。
これらの知見は、INPP5DとシスタチンFの両方が、アルツハイマー病脳における炎症の緩和を目的とした新規介入策の開発ターゲットとして考慮されるべきことを示唆している。
