今なお世界の死因のトップを占める心血管疾患。その発症や進行に、私たちの体を守るはずの「免疫」が深く関わっていることが分かってきました。そして今、この複雑な免疫の働きをコントロールする小さな司令塔として「マイクロRNA」が大きな注目を集めています。最新の研究は、この微小な分子が、心血管疾患の新たな診断法や治療法の鍵を握る可能性を示唆しています。この記事では、その最前線に迫ります。
心血管疾患は依然として世界の死亡統計の大部分を占めており、その病態の中心的な特徴として免疫系の機能不全が浮かび上がっています。ガレーエフ氏（Gareev）らによる総説では、心血管の状況における免疫応答の極めて重要な調節因子として、免疫由来マイクロRNAに焦点を当てています。この総説は、それらの病態生理学における役割、診断における可能性、そして治療における将来性を明らかにしています。この研究は2025年4月23日に『Gene Expression』誌に掲載され、論文タイトルは「MicroRNAs in the Regulation of Immune Response in Cardiovascular Diseases: New Diagnostic and Therapeutic Tools（心血管疾患における免疫応答の調節におけるマイクロRNA：新たな診断および治療ツール）」です。
導入
著者らは、免疫機能不全と心血管リモデリングの相互作用によって深刻化する、世界的な健康危機としてCVDsを紹介しています。マクロファージやT細胞といった免疫細胞は、恒常性の維持に不可欠ですが、調節がうまくいかないと、慢性炎症、線維化、プラークの不安定化を引き起こす可能性があります。最近の発見では、免疫細胞によって分泌される低分子非コードRNAであるmiRNAが、遺伝子サイレンシングを通じてこれらの免疫応答を制御する主要な役割を担っていることが注目されています。
免疫細胞の発生と機能におけるmiRNA
Immuno-miRsは、自然免疫と獲得免疫の両方の応答を調節し、様々な免疫細胞の発生、活性化、機能に影響を与えます。
・自然免疫では、miR-223、miR-155、miR-146aなどのmiRNAが、マクロファージの極性化、好中球の活性化、そしてNF-κBのような炎症性シグナル伝達経路を調節します。
・獲得免疫では、miR-181a、miR-17-92クラスター、miR-142-3p/5pなどのmiRNAが、制御性T細胞（Tregs: T Regulatory Cells）の機能、T細胞の活性化閾値、液性免疫を含むT細胞およびB細胞の応答を調整します。
細胞外小胞を介した細胞間コミュニケーション
この総説では、免疫細胞がmiRNAを搭載した細胞外小胞を分泌し、心筋細胞、内皮細胞、その他の免疫細胞とコミュニケーションをとる仕組みを探求しています。例えば、miR-223を豊富に含むEVsは内皮の炎症を減少させる一方、miR-155を含むEVsは病的な応答を増幅させます。このコミュニケーション様式は、治療標的およびバイオマーカーとしてのmiRNAの可能性を強調しています。
miRNAと心血管リスク因子
miRNAは、主要なCVDリスク因子全体にわたる炎症を調節します。
・肥満: 心外膜脂肪組織中のmiR-34aやmiR-103などがマクロファージの極性化とTh2ケモカインを調節します。
・高血圧: miR-214やmiR-31などがT細胞駆動性の血管炎症に寄与します。
・糖尿病: miR-146aのダウンレギュレーションとmiR-21のアップレギュレーションが、マクロファージの活性化と線維化を促進します。
・脂質異常症とアテローム性動脈硬化: miR-33、miR-92a、miR-126などがコレステロール代謝、泡沫細胞形成、内皮機能に影響を与えます。
著者らは、調節不全に陥ったmiRNAがこれらのリスク因子をどのように相互に関連付けているかを強調し、それらが早期発見のための潜在的なバイオマーカーであり、予防のための標的となりうることを示しています。
CVDsにおける特定の免疫細胞のmiRNAによる調節
この総説は、心血管病理における個々の免疫細胞タイプをmiRNAがどのように調節するかの詳細な機序的洞察を提供しています。
マクロファージ:
・miR-21はM2極性化と組織修復を促進します。
・miR-155はM1炎症促進応答とプラークの不安定性を支持します。
・miR-223はマクロファージの過剰活性化を抑制し、プラークの負荷を減少させます。
好中球:
miR-146aとmiR-223は過剰な好中球の活動を抑制し、心筋梗塞後の損傷を軽減します。
Tリンパ球:
・miR-181aはT細胞の活性化を支持し、その減少は加齢における免疫老化に寄与します。
・miR-17-92クラスターはエフェクター/メモリーT細胞の機能を調節します。
制御性T細胞（Tregs）:
・miR-142、miR-155、miR-4281などがFOXP3の発現とTregの安定性を制御します。
・miR-155は二重の役割を示し、マクロファージでは炎症促進的に働く一方、Tregの増殖と抑制機能には不可欠です。
CTLA-4シグナル伝達とそのmiRNAによる調節
本稿では、T細胞の活性化を抑制するために重要なCTLA-4免疫チェックポイントについて探求しています。CTLA-4はmiR-155、miR-9、miR-105、miR-487a-3pなどを含むmiRNAによって調節されています。これらの調節軸を標的にすることで、Tregの機能を高め、血管の炎症を減少させ、心筋梗塞後の転帰を改善できる可能性があります。
臨床的意義と治療の可能性
著者らは、以下のようなmiRNAベースの治療法について詳述しています。
・miRNA模倣薬（mimics）（例：心臓修復を促進するためのmiR-21の送達）
・アンタゴミア（AntagomiRs）（例：炎症を抑制するためのmiR-155阻害剤）
血中を循環するmiRNAは、その安定性と特異性から、心不全やアテローム性動脈硬化を含むCVDのサブタイプにわたる診断および予後のための非侵襲的バイオマーカーとして台頭しています。
今後の方向性と限界
説得力のある前臨床データにもかかわらず、いくつかの課題が残っています。
・標的特異性と送達: 正確で組織特異的な送達方法が必要です。
・臨床的なばらつき: miRNAの発現は個人、病期、環境によって異なる可能性があります。
・調節の複雑性: miRNAはしばしばネットワークとして機能するため、多角的な治療戦略が求められます。
今後の研究では、miRNA送達プラットフォームを改良し、より大規模な臨床試験を実施し、miRNAプロファイリングを個別化された心血管ケアに統合する必要があります。
結論
Immuno-miRsは、心血管医学において変革的な機会をもたらします。それらは免疫応答の重要な調節因子、有望なバイオマーカー、そして新たな治療標的として機能します。その潜在能力を最大限に活用することは、CVDsの早期診断、リスク評価、そして治療を、低侵襲かつ精密誘導的な方法で革命的に変える可能性があります。
